＊＊＊ 本发明专利技术公开了式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）或（ｄ）的化合物，或任何其混合物，或其药物可接受的盐；其中Ｒ是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或２－羟基乙基；Ｒ↑［３］是－ＣＨ↓［２］－Ｘ－Ｒ’，其中Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＮＲ”，其中Ｒ”是氢或烷基而Ｒ’是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、或－ＣＯ－烷基；Ｒ↑［４］是苯基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；３，４－亚甲二氧基苯基；苄基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；杂芳基可被取代一次或多次，取代基选自卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；或萘基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基。化合物作为单胺神经递质，即多巴胺、５－羟色胺、去甲肾上腺素重摄取抑制剂，具有有价值的药物特性。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,其制备和应用的制作方法
本专利技术涉及新的，其是重要的单胺神经递质，即多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂和新的用于治疗对单胺神经递质重摄取抑制敏感的紊乱或疾病，例如帕金森氏病、抑郁症、强迫观念与行为症、恐慌症、痴呆、记忆缺损、注意力不集中的过度反应症、肥胖、焦虑、饮食障碍和药物成瘾或滥用，包括可卡因滥用。
技术介绍
大脑包括很多的神经元，它们彼此通过化学信使联系。每个神经元产生在位点上起作用的神经化学品或神经递质，这些位点被称为神经元细胞膜上的受体。称作单胺神经递质的一类神经递质包括5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。单胺神经递质释放到神经元之间的突触间隙，从而刺激突触后的受体活性。单胺神经递质的清除(或失活)主要是通过重摄取机制进入突触前末端引起的。通过抑制重摄取，引起单胺神经递质生理活性的改善。大脑的5-羟色胺能神经系统显示出能影响多种生理功能，预期具有5-羟色胺重摄取抑制活性的化合物能治疗哺乳动物，包括人中与此神经系统相关的各种疾病，例如饮食障碍、抑郁症、强迫观念与行为症、恐慌症、酒精中度、疼痛、记忆缺损和焦虑。在这些疾病中包含与抑郁相关的疾病，如假性痴呆或甘塞综合症、偏头痛、食欲过盛、肥胖、经前综合症或黄体晚期综合症、烟草滥用、恐慌症、外伤后综合症、记忆丧失、老年性痴呆、获得性免疫缺陷综合症、痴呆综合症、老年性记忆功能障碍社交恐怖症、注意力不集中的过度反应症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性食欲缺乏、睡眠障碍、孤独症、哑症或拔毛癖。对多数的情感性疾病的病理生理学知之甚少，而且若干神经递质参与了多数抑郁症的病理生理学。混合的去甲肾上腺素和5-羟色胺重摄取抑制剂例如丙咪嗪和阿米替林，以及去甲肾上腺素重摄取抑制剂例如地昔帕明、去甲替林和普罗替林目前用作抗抑郁剂疗法的药物。而且，一些临床前的迹象和临床的证据表明5-羟色胺介导的神经传递的改善可能构成最近和目前用于抗抑郁剂疗法的药物氟西汀、西酞普兰和帕罗西汀的治疗作用的基础。不合理的是目前使用的5-羟色胺重摄取抑制剂在几分钟内就抑制5-羟色胺转运蛋白，而它们完全的抗抑郁作用却在治疗三到四周后才看到，这表明重摄取抑制作用本身不是抗抑郁剂反应的原因，而是进一步的适应性变化构成其治疗作用的基础和/或对其治疗作用有贡献。抗抑郁作用的延迟出现被认为是目前使用的单胺重摄取抑制剂的严重缺点。据认为强的多巴胺重摄取抑制作用具有不良的中枢刺激作用的危险。另一方面，据认为对mesolimbic多巴胺系统的激活作用构成了目前抗抑郁剂治疗的一般机制的基础，该机制改善了内源性反馈系统。因此具有强的5-羟色胺重摄取抑制活性同时具有平衡适中的多巴胺重摄取抑制活性的化合物可能成为迅速产生抗抑郁作用的药物。本专利技术的化合物也是有价值的多巴胺重摄取抑制剂，因此认为其对治疗下述疾病有用，这些疾病是帕金森神经机能障碍、抑郁症、肥胖、嗜眠症、药物成瘾或滥用、包括可卡因滥用、注意力不集中的过度反应症、图雷特病和老年性痴呆。多巴胺重摄取抑制剂通过多巴胺神经元直接提高乙酰胆碱的释放，因此也对治疗记忆缺损性疾病有用，例如用于治疗阿尔茨海默病、早老性痴呆、老年性记忆机能障碍、和慢性疲劳综合症。据认为去甲肾上腺素重摄取抑制剂对改善注意力、紧张、唤醒、警惕性以及对治疗抑郁症有用。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供新的，它们是单胺神经递质重摄取抑制剂，因此用于治疗疾病如帕金森氏病、抑郁症及相关疾病、强迫观念与行为症、恐慌症、痴呆、记忆缺损、注意力不集中的过度反应症、肥胖、焦虑、饮食障碍、药物成瘾或滥用、包括可卡因滥用。本专利技术的另一个目的是提供包含新的的新的药物组合物。本专利技术更进一步的另一个目的是提供治疗对单胺神经递质重摄取抑制敏感的疾病或紊乱的方法，如帕金森神经机能障碍、抑郁症及相关疾病、强迫观念与行为症、恐慌症、痴呆、记忆缺损、注意力不集中的过度反应症、肥胖、焦虑、饮食障碍、药物成瘾或滥用、包括可卡因滥用。其它目的在下文中对本领域的熟练人员将是显而易见的。本专利技术于是专利技术尤其包括下面的，单独或联合地具有下式的化合物， 或任何它们的混合物，或其药物可接受的盐；其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；R3是CH2-X-R’，其中X是O、S或NR”，其中R”是氢、或烷基，而R’是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、或-CO-烷基；R4是苯基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；3,4-亚甲二氧基苯基；苄基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；杂芳基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；或者萘基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；如上的化合物，它是2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，2-异丙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，2-环丙基甲基氧甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，2-乙硫基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，或N-去甲基-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，或其药物可接受的加成盐；如上的化合物，它是(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，(1R,2R,3S)-2-异丙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，(1R,2R,3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，(1R,2R,3S)-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，(1R,2R,3S)-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，(1R,2R,3S)-N-去甲基-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，(1R,2R,3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷，或(1R,2R,3S)-2-乙硫基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-托烷，或其药物可接受的加成盐；药物组合物，包括治疗有效量的任何如上化合物，或其药物可接受的加成盐，连同至少一种药物可接受的载体或稀释剂；任何如上本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式的化合物，或任何其混合物，或其药物可接受的盐； ＊＊＊ 其中 Ｒ是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或２－羟基乙基； Ｒ↑［３］是－ＣＨ↓［２］－Ｘ－Ｒ’，其中Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＮＲ”，其中Ｒ”，其中Ｒ”是氢或烷基，而Ｒ’是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、或－ＣＯ－烷基；而 Ｒ↑［４］是 苯基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基； ３，４－亚甲二氧基苯基； 苄基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基； 杂芳基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基；或者 萘基，它可被取代一次或多次，取代基选自卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J谢尔克鲁格，P默德特，F瓦特津，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
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