头孢菌素衍生物及其制备方法技术

＊＊＊ 作为抗菌素的新型的头孢菌素衍生物或其药物学上可接受的盐及其制备方法。其中：Ｒ↑［１］为氢或任选地卤取代的Ｃ↓［１－３］烷基，炔丙基，或－Ｃ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）ＣＯＯＨ，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］分别独立地为氢或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，和Ｒ↑［７］分别独立地为氢或卤素或Ｃ↓［１－３］烷基，氨基或羟基Ｃ↓［１－３］烷硫基，氰基，氨基甲酰基，羧基，羟基Ｃ↓［１－３］烷基，硝基，乙酰基或甲酰基；以及Ｑ为ＣＨ，Ｎ或ＣＣｌ。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
头孢菌素衍生物及其制备方法本专利技术涉及新型的头孢菌素衍生物及其制备方法。特别涉及新型的头孢菌素和其药物学上可接受的无毒性的盐，制备这些化合物的方法以及含有这些物质作为活性组分的药物组合物。头孢菌素类抗菌素被广泛用作治疗哺乳动物，包括人类，由于一般的病原性细菌所引发的疾病。为了增加头孢菌系列抗菌素的效率和稳定性，已经作了大量的研究工作，并开发出了许多头孢菌素化合物。例如，德国专利2,702,501披露了许多种头孢菌素衍生物，包括称作头孢氨噻(cefotaxime)的抗菌素，该抗菌素在其头孢烯核(cephem nucleus)的3位有一季铵甲基(quaternary ammoniomethyl)和/或在7位有-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基(或取代羟基)亚氨基乙酰氨基。在这些已知的头孢菌素抗菌素中，德国专利2,921,316披露了一种叫做头孢噻甲羧肟(ceftazidime)的化合物，其对于革兰氏阴性菌，例如绿假单胞菌，表现出优异的抗菌治性，但是其对于革兰氏阳性菌，特别是葡萄球菌属表现出相对较差的抗菌活性。与此相反，据报道头孢氨噻(CTX)对于葡萄球菌属表现出很好的抗菌活性，但是对绿脓假单胞菌的抗菌活性就较差一些。因此，人们进行了大量的工作，希望能开发出一种-->具有广谱抗菌活性，例如既对革兰氏阳性菌，又对革兰氏阴性菌包括绿脓假单胞菌表现出优良的抗菌活性的头孢菌素化合物。例如，欧洲专利申请47,977披露了具有下式(A)的头孢菌素化合物：其中：n为0或1，Am为任选地取代的氨基；B为噻二唑基(thiadiazolyl)(通过其两个碳原子与其邻近基团相接)；Ra为氢或环烷基，任选地取代的烷基或氨基甲酰基；以及Rb为任选地取代的噻唑鎓基(thiazolium)或吡唑鎓基(pyrazolium)，三(低分子)烷基铵基，或具有下式的吡啶鎓基其中Rc为一个用环烷基，甲基，羟基，烷氧基，卤素，氰基，氨基甲酰基，羧基或磺酰基取代的低分子烷基，用羧基任选地取代的(低分子)链烯基或烷硫基，用(低分子)烷基任选地单取代的氨基，(低分子)链烷醇-->基或氨基苯磺酰基，二(低分子)烷基氨基，用(低分子)烷基，羟基(低分子)烷基，(低分子)烷氧基，羟基或氰基取代的氨基甲酰基，二(低分子)烷基氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，环烷基，苯基，羟基，(低分子)烷氧基，卤素，(低分子)烷氧羧基，(低分子)链酰氧基(alkanoyloxy)，(低分子)链烷酰基，羧基，硫氰基(sulfocyano)，硝基或羟基硫代(低分子)烷基；Rd为氢或氨基甲酰基或与Rc相同的基；以及Rc为氢或与Rc相同的基。但是，对理想的广谱抗菌活性的抗菌素的寻找还远无止境。因此，本专利技术的一个主要目的是提供新型的头孢菌素衍生物及其药物学上可接受的无毒性盐，其对于广谱的病原性细菌表现出很强的抗菌活性。本专利技术的另一个目的是提供一种制备所述的头孢菌素衍生物及其药物学上可接受的无毒性的盐的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有以上所述的新型的化合物作为活性组合的药物组合物。按照本专利技术的一个方面，要专利技术提供了具有化学式(I)的新型的头孢菌衍生物及其药物学上可接受的无毒性的盐；-->其中：R1为氢或任选地囱取代的C1-3烷基，炔丙基或-C(Ra)(Rb)COOH，其中Ra和Rb分别独立地代表氢或C1-3烷基；R2，R3，R4，R5，R6和R7分别独立地代表氢或囱素或C1-3烷基，氨基或羟基C1-3烷硫基(hydroxy C1-3 alkylthio)，氰基，氨基甲酰基，羧基，羟基C1-3烷基，硝基，乙酰基或甲酰基；以及Q为CH，N或CCl。按照本专利技术的另一个方法，本专利技术提供了制备所述的由式(I)表示的头孢菌素衍生物及其药物学上可接受的无毒性的盐的方法。按照本专利技术的再一个方面，本专利技术提供了含有由式(I)表示的头孢菌素衍生物及其药物学上可接受的盐作为活性组分的药物组合物。在本专利技术的头孢菌素衍生物之中，优选的是那些：R1为氢或甲基，乙基，羧甲基，羧丙基，氟甲基，2-氟乙基或炔丙基；R2为氢或甲基；R3为氢或氯或异丙基或羟甲基；R4和R7分别为氢；R5为氢，氯或溴或异丙基，羟甲基，羟乙基，羟基乙硫基，氨基乙硫基，氰基，硝基，氨基甲酰基，羧基，乙酰基或甲酰基；R6为氢或乙基或羧基；以及Q为CH，N或CCl。更优选的由式(I)表示的化合物为列于表1中的那些化合物及其无毒性的盐，它们表现出非常高的抗菌活性。由式(I)表示的新型的头孢菌素化合物既包括其-->顺式异构体，也包括其反式异构体，以及它们的混合物，当R1为C1-3烷基时，该混合物包含至少90％的顺式异构体。当R1为-C(Ra)(Rb)COOH，并且Ra和Rb互不相同时，由式(I)表示的化合物也包括其非对映异构体及其混合物。此外，由式(I)表示的化合物及用于其制备的中间体含有一氨基噻唑基(aminothiazolyl)，它可以转变成如下所示的噻唑啉基互变异构体：2-氨基噻唑-4-基             2-亚氨基噻唑啉-                        4-基；或5-氨基噻二唑-3-基           5-亚氨基二氢                        噻二唑-3-基或2-氨基-5-氯代               2-亚氨基-5-噻唑-4-基                   氯代噻唑啉-4-基在本专利技术的说明书中，其部分结构用下述结构式来表示(尽管本专利技术不仅仅限于此)：此外，式(I)化合物含有任选地取代的吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓(pyzazinium)-2-基，其位于头孢烯(cephem)核的3位。为了-->方便起见，正电荷被表示在吡嗪环的1位的氮原子上。但是，吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基的四价氮可能是吡嗪环的4位上的氮原子，或者正电荷是分布在整个吡嗪环中或甚至是在整个稠环中。因此，吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓可以用下式表示。进一步地，本专利技术也包括式(I)化合物的药物学上可接受的无毒性的盐。合适的式(I)的头孢菌素化合物的药物学上可接受的盐为常见的无毒性的盐，并且可以包括其无机酸盐(例如，盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐等)；有机羧酸或磺酸盐(例如，乙酸盐，三氟乙酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，马来酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，酒石酸盐，反丁烯二酸盐，扁桃酸盐，抗坏血酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等)；并且，根据R1的情况，也包括无机碱的盐，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾等)；碱土金属氢氧化物(如氢氧化钙等)，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙等，或有机碱的盐包括氨基酸的盐。此外，通常用于盘尼西林或头孢菌素抗菌素领域的酸的加成盐(acid addition salts)也可以包括在内。此种酸加成盐可以按照任何常规的方法来制备。-->本专利技术也包括含有一种或多种式(I)化合物及其衍生物作为活性组分的药物组合物，以及如果需要的活，可以加入药物学上可接受的载体，赋形剂或其他添加剂。所述的组合物可以调制成各种形式的制剂，例如在油性或水性媒介物中制成溶液，悬浮液或乳液，这些制剂可以含有常用的添加剂例如分散剂，悬浮剂，稳定剂等。另外一种方式是，也可以将活性组分加工成干粉末，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的头孢菌素化合物或其药物学上可接受的无毒性的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］为氢或任选地卤取代的Ｃ↓［１－３］烷基，炔丙基，或－Ｃ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）ＣＯＯＨ，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］分别独立地为氢或Ｃ↓［１ －３］烷基；Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，和Ｒ↑［７］分别独立地为氢或卤素或Ｃ↓［１－３］烷基，氨基或羟基Ｃ↓［１－３］烷硫基，氰基，氨基甲酰基，羧基，羟基Ｃ↓［１－３］烷基，硝基，乙酰基或甲酰基；以及 Ｑ为ＣＨ，Ｎ或ＣＣｌ。

【技术特征摘要】
1、式(I)的头孢菌素化合物或其药物学上可接受的无毒性的盐：其中：R1为氢或任选地囱取代的C1-3烷基，炔丙基，或-C(Ra)(Rb)COOH，其中Ra和Rb分别独立地为氢或C1-3烷基；R2，R3，R4，R5，R6，和R7分别独立地为氢或卤素或C1-3烷基，氨基或羟基C1-3烷硫基，氰基，氨基甲酰基，羧基，羟基C1-3烷基，硝基，乙酰基或甲酰基；以及Q为CH，N或CCl。2、如权利要求1所述的式(I)的头孢菌素化合物或其药物学上可接受的盐，其中R1为氢或甲基，乙基，羧甲基，羧丙基，氟甲基，2-氟乙基或炔丙基；R2为氢或甲基；R3为氢或氯或异丙基或羟甲基；R4和R7分别为氢；R5为氢，氯或溴或异丙基，羟甲基，羟乙基，羟基乙硫基，氨基乙硫基，氰基，硝基，氨基甲酰基，羧基，乙酰基或甲酰基；R6为氢，乙基或羧基；以及Q为CH，N或CCl。3、从由下述的一组化合物中选择的一种如权利要求1所述的头孢菌素化合物：7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧基亚氨基)乙酰氨基】-3-(吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(丙-1-氧基亚氨基)乙酰氨基】-3-(吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基】-3-(吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基】-3-(吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基】-3-(吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-【6-(2-羟基乙硫基)吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基】甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基】-3-【6-(2-羟基乙硫基)吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基】甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氰甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-【6-(2-羟基乙硫基)吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基】甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-氯吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基】甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-氯吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-氰基基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-硝基吡咯并【1，2-a】吡嗪  鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-氨基甲酰基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-氨基甲酰基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-羧基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-乙酰基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基氨基乙酰氨基】-3-(6-乙酰基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-【6-(1-羟乙基)吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基】甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-羟甲基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-羟甲基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-羟甲基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧基亚氨基)乙酰氨基】-3-(6-羟甲基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-甲酰基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(6-甲酰基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-【6-(2-氨基乙硫基)吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基】甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基】-3-【6-(2-氨基乙硫基)吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基】甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-【6-(2-氨基乙硫基)吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基】甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(8-羟甲基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2-基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-【(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基】-3-(8-羟甲基吡咯并【1，2-a】吡嗪鎓-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李钟郁，蔡正锡，崔荣鲁，李永南，庐恩来，姜熙日，玄在，
申请(专利权)人：株式会社柳韩洋行，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]