长效GDF15融合蛋白及包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含具有增加的生理活性和体内稳定性的GDF15变体的融合蛋白，以及包含其的药物组合物。根据本发明专利技术的GDF15变体或长效GDF15融合蛋白在体内效力、对GDF15受体的结合亲和力和体重减轻作用方面优于常规GDF15变体。因此，包含作为活性成分的本发明专利技术的GDF15变体、长效GDF15融合蛋白或融合蛋白二聚体的药物组合物引起食欲抑制，由此可以有效地用作用于代谢疾病或肥胖的治疗剂。此外，包含作为活性成分的GDF15变体、长效GDF15融合蛋白或融合蛋白二聚体的药物组合物可以用于与用于代谢疾病的化学药物和其他治疗剂的组合治疗等，并且可以有效地用于与用于代谢疾病或肥胖的常规治疗剂的组合治疗。规治疗剂的组合治疗。规治疗剂的组合治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】长效GDF15融合蛋白及包含其的药物组合物


[0001]本专利技术涉及包含具有增加的生理活性和体内稳定性的GDF15变体的融合蛋白，以及包含其的药物组合物。

技术介绍

[0002]生长分化因子
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15(growth differentiation factor
‑
15，GDF15)也称为巨噬细胞抑制性细胞因子
‑
1(macrophage inhibitory cytokine
‑
1，MIC
‑
1)、胎盘骨形态发生蛋白(placental bone morphogenetic protein，PBMP)或非甾体抗炎药物活化基因
‑
1(nonsteroidal anti
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inflammatory drug
‑
activated gene
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1，NAG
‑
1)，是作为转化生长因子
‑
β(transforming growth factor
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)所示的GDF15变体：N端延伸结构域
‑
核心结构域(I)(在式(I)中，所述N端延伸结构域是由SEQ ID NO:3至5的任一氨基酸序列组成的多肽；以及所述核心结构域是SEQ ID NO:20所示的多肽，或者是衍生自SEQ ID NO:20的多肽且其中选自在SEQ ID NO:20的氨基酸序列中的第15、50、58、97位的氨基酸及其组合的任一氨基酸被另外的氨基酸替换；其中第15位氨基酸精氨酸(R)被丙氨酸(A)、天冬氨酸(D)、天冬酰胺(N)、半胱氨酸(C)、谷氨酸(E)、谷氨酰胺(Q)、甘氨酸(G)、组氨酸(H)、异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、赖氨酸(K)、甲硫氨酸(M)、苯丙氨酸(F)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、色氨酸(W)、酪氨酸(Y)或缬氨酸(V)替换，第50位氨基酸天冬酰胺(N)被丙氨酸、精氨酸(R)、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸替换，第58位氨基酸丝氨酸(S)被丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸替换，以及第97位氨基酸天冬氨酸(D)被丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸替换)。2.权利要求1所述的GDF15变体，其中所述核心结构域包含选自以下改变(1)至(6)中的任一改变：(1)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第15位氨基酸精氨酸(R)被天冬酰胺(N)替换的改变；(2)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第50位氨基酸天冬酰胺(N)被亮氨酸(L)替换的改变；(3)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第58位氨基酸丝氨酸(S)被赖氨酸(K)、精氨酸(R)、天冬酰胺(N)、天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、半胱氨酸(C)或亮氨酸(L)替换的改变；(4)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第97位氨基酸天冬氨酸(D)被亮氨酸(L)替换的改变；(5)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第50位氨基酸天冬酰胺(N)和SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第97位氨基酸天冬氨酸(D)各自被半胱氨酸(C)或丝氨酸(S)替换的改变；以及(6)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第15位氨基酸精氨酸(R)被天冬酰胺(N)替换并且SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第58位氨基酸丝氨酸(S)被赖氨酸(K)或精氨酸(R)替换的改变。3.权利要求2所述的GDF15变体，其中所述核心结构域由选自SEQ ID NO:6至19的任一氨基酸序列组成。4.权利要求1所述的GDF15变体，其中所述GDF15变体包含由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成的N端延伸结构域和由SEQ ID NO:8、9或20所示的氨基酸序列组成的核心结构域。
5.权利要求1所述的GDF15变体，其中所述GDF15变体包含由SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列组成的N端延伸结构域和由SEQ ID NO:8、9或20所示的氨基酸序列组成的核心结构域。6.权利要求1所述的GDF15变体，其中所述GDF15变体包含由SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列组成的N端延伸结构域和由选自SEQ ID NO:6至19的任一氨基酸序列组成的核心结构域。7.权利要求1所述的GDF15变体，其中所述GDF15变体由选自SEQ ID NO:21至39的任一氨基酸序列组成。8.长效GDF15融合蛋白，其中权利要求1至7中任一项所述的GDF15变体与人IgG Fc或其变体结合。9.权利要求8所述的长效GDF15融合蛋白，其中所述IgG...

【专利技术属性】
技术研发人员：林世荣，朴永奉，金秀劲，沈博拉，朱美敬，梁智银，崔铉浩，郑元晖，金元泰，李允雨，金埈焕，
申请(专利权)人：株式会社柳韩洋行，
类型：发明
国别省市：