用于口服的包含氨基嘧啶衍生物或其盐的药物组合物制造技术

本公开提供了一种用于口服的药物组合物，该药物组合物包含：N‑(5‑(4‑(4‑((二甲基氨基)甲基)‑3‑苯基‑1H‑吡唑‑1‑基)嘧啶‑2‑基氨基)‑4‑甲氧基‑2‑吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于口服的包含氨基嘧啶衍生物或其盐的药物组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年10月18日提交的韩国申请10-2018-0124171的优先权，该申请的全部内容以引用方式并入本文。
本公开涉及一种用于口服的包含氨基嘧啶衍生物或其盐的药物组合物。更具体地，本公开涉及一种药物组合物，该药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼(Lazertinib))或其盐；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。
技术介绍
WO2016/060443公开了一种氨基嘧啶衍生物，例如N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其药学上可接受的盐。拉泽替尼或其药学上可接受的盐具有选择性抑制蛋白激酶、特别是突变表皮生长因子受体的蛋白激酶的活性，并且可提供例如用于非小细胞肺癌的有效且安全的治疗方法。拉泽替尼或其药学上可接受的盐已知为不可逆的EGFRTKI，其对野生型EGFR的作用较小，对T790M单活性突变(EGFRm)和双突变具有强抑制活性，并且具有优异的选择性，并且预期在患有进行性非小细胞肺癌和进行性非小细胞肺癌并伴有脑转移的原发性癌症的患者的治疗中表现出治疗有效作用。当将拉泽替尼或其盐配制为用于口服的组合物时，可考虑将拉泽替尼或其盐配制成具有其中活性成分在胃中立即释放并且然后转移至小肠以被吸收的机制的速释药物组合物的形式。在此类速释药物组合物的配制中，需要使例如根据食品或同时施用的药物(例如抗酸剂等)的胃中pH变化的作用最小化。例如，由于空腹时pH是不恒定的，在pH1至pH3.5范围内，并且餐后胃中的平均pH为pH4(pH3至5)，因此取决于活性成分的物理化学特性，溶出速率可能发生偏差，这可能导致吸收速率和生物利用率的变化。
技术实现思路
本专利技术人发现，当使用特定稀释剂的组合配制N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其盐时，可以制备能够使根据胃中pH环境变化的作用最小化的速释药物组合物。此外，本专利技术人发现，药物组合物可被配制成确保优异的稳定性并表现出显著增加的生物利用率。因此，本公开的目的是提供用于口服的拉泽替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物包含特定稀释剂的组合。根据本公开的一个方面，提供了一种用于口服的药物组合物，该药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。在本公开的药物组合物中，微晶纤维素与甘露糖醇的重量比可在1:0.9至1:3并且优选地1:0.9至1:1.5的范围内。本公开的药物组合物还可包含交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，并且交联羧甲基纤维素钠可以相对于组合物的总重量以0.5重量％至10重量％、优选地2重量％至5重量％的范围存在。此外，本公开的药物组合物还可包含硬脂酸镁作为润滑剂。在一个实施方案中，本公开的药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分；微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂；交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂；以及硬脂酸镁作为润滑剂。在本公开的药物组合物中，活性成分可为N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐。在一个实施方案中，N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐可呈结晶形式，其PXRD图案在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131和22.487°2θ±0.2°2θ处具有峰。在另一个实施方案中，N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐可呈结晶形式，其差示扫描量热仪(DSC)热谱图在210℃至230℃、优选地217℃±2℃处具有吸热峰。根据本公开，发现当使用特定稀释剂的组合即微晶纤维素和甘露糖醇的组合配制N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其盐时，可以制备能够使根据胃中pH环境变化的作用最小化的速释药物组合物。此外，本公开的药物组合物可被配制成确保优异的稳定性并且可实现显著增加的生物利用率。附图说明图1为在参考实施例1中制备的拉泽替尼甲磺酸盐的粉末X射线衍射(PXRD)图。图2为在参考实施例1中制备的拉泽替尼甲磺酸盐的差示扫描量热仪(DSC)图。图3为示出在胁迫条件下相对于参考实施例1中制备的拉泽替尼甲磺酸盐进行的稳定性试验的结果的照片(初始：开始时，2周：2周后，4周后：4周后)。图4为示出在加速条件下相对于参考实施例1中制备的拉泽替尼甲磺酸盐进行的稳定性试验结果的照片(初始：开始时，1个月：1个月后，3个月：3个月后，6个月：6个月后)。图5示出了在正常大鼠中进行的拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱的比较药代动力学试验的结果。图6示出了在经埃索美拉唑治疗的大鼠中进行的拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱的比较药代动力学试验的结果。图7示出了在比格犬中进行的拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱的比较药代动力学试验的结果。图8示出了通过在pH1.2的条件下相对于根据本公开获得的片剂(实施例5)和比较例的片剂(比较例1)进行溶出度试验获得的结果。图9示出了通过在pH4.0的条件下相对于根据本公开获得的片剂(实施例5)和比较例的片剂(比较例1)进行溶出度试验获得的结果。图10示出了图9的溶出度试验的放大结果。图11示出了通过在pH4.0的条件下相对于根据本公开获得的片剂(实施例1和2)和比较例(比较例3)的片剂进行溶出度试验获得的结果。图12示出了通过在酸相(pH1.0)和缓冲相(pH6.8)的连续条件下相对于根据本公开获得的片剂(实施例7)和比较例(比较例5和6)的片剂进行溶出度试验获得的结果。图13示出了通过相对于根据本公开获得的片剂(实施例7)和比较例(比较例2)的片剂进行药代动力学试验获得的血液浓度分布。具体实施方式本公开提供了一种用于口服的药物组合物，该药物组合物包含：N-(5-(4-(4-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于口服的药物组合物，所述药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181018 KR 10-2018-01241711.一种用于口服的药物组合物，所述药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述微晶纤维素与所述甘露糖醇的重量比在1:0.5至1:3的范围内。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述微晶纤维素与所述甘露糖醇的重量比在1:0.9至1:3的范围内。


4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述微晶纤维素与所述甘露糖醇的重量比在1:0.9至1:1.5的范围内。


5.根据权利要求1所述的药物组合物，还包含：交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。


6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述交联羧甲基纤维素钠相对于所述组合物的总重量以2重量％至5重量％的范围存在。


7.根据权利要求1所述的药物组合物，还包含：硬脂酸镁作为润滑剂。


8.根据权利要求1所述的药物组合物，包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分；微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂；交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂；以及硬脂酸镁作为润滑剂。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述活性成分为N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐。


10.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：金成奎，李德圭，金水源，梁俊模，朴隆植，
申请(专利权)人：株式会社柳韩洋行，
类型：发明
国别省市：韩国;KR