制备氨基嘧啶衍生物的改善方法技术

本发明专利技术提供了一种用于制备对蛋白激酶，尤其是对突变表皮生长因子受体的蛋白激酶具有选择性抑制活性的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的改善的方法。并且另外，本发明专利技术提供了可用于所述方法的新型中间体及其制备方法。

An improved method for the preparation of aminopyrimidine derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备氨基嘧啶衍生物的改善方法
本专利技术涉及用于制备氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的改善方法。并且另外，本专利技术涉及可用于所述方法的新型中间体及其制备方法。
技术介绍
WO2016/060443已公开了对蛋白激酶，尤其是对突变表皮生长因子受体的蛋白激酶具有选择性抑制活性的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。所述氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐可提供对非小细胞肺癌的有效且安全的治疗。WO2016/060443已公开了作为氨基嘧啶衍生物，例如下式1的N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺及其制备方法。<式1>WO2016/060443还已公开了制备式(I)的氨基嘧啶衍生物的方法，例如根据以下反应方案的方法。在以下反应方案中，R1可为甲氧基，R2可为氢，R3可为吗啉基，R4可为氢，R5可为苯基，R6可为氢，并且R7可为二甲氨基。<反应方案>具体地，制备根据上述反应方案的式(I)的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括/n(a)使N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺与式4的化合物反应，以获得式2的化合物；以及/n(b)使式2的所述化合物与碱反应，以获得N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺：/n<式2>/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170728 KR 10-2017-00962121.一种用于制备N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括
(a)使N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺与式4的化合物反应，以获得式2的化合物；以及
(b)使式2的所述化合物与碱反应，以获得N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺：
<式2>



<式4>



其中，X为卤素。


2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述反应在一种或多种碱的存在下进行，所述一种或多种碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。


3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙腈、甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、水以及它们的混合物。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、丙酮、二氯甲烷、水以及它们的混合物。


5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中使用的所述碱为选自下列的一种或多种：叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱为选自下列的一种或多种：氢氧化钠、三乙胺和二异丙基胺。


7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙腈、甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、水以及它们的混合物。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、丙酮、二氯甲烷、水以及它们的混合物。


9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)和步骤(b)在一锅反应中进行。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的所述N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺通过包括以下步骤的方法获得
(i)在盐酸的存在下使4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺与氯化锡反应，以获得式5的络合物，以及
(ii)使式5的所述络合物与碱反应，以获得N1-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代苯-1，3-二胺：
<式5>





11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(i)的所述反应在一种或多种溶剂的存在下进行，所述一种或多种溶剂选自水、C1～C10醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯。


12.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(ii)中使用的所述碱为选自下列的一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾和磷酸钠。


13.根据权利要求10所述的方法，其中所述4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺通过使1-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛与二...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴相昊，具滋奕，林钟喆，李性兰，朱贤，申优燮，朴大圭，朴秀民，黄允雅，
申请(专利权)人：株式会社柳韩洋行，
类型：发明
国别省市：韩国;KR