一种丙酰胺类衍生物的结晶形式及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种丙酰胺类衍生物的A晶型及其制备方法，本发明专利技术所得到的式(1)化合物的A晶型具有良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地用于临床治疗，

Crystallization form and preparation method of Propionamide derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种丙酰胺类衍生物的结晶形式及其制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种丙酰胺类衍生物的结晶形式及其制备方法。
技术介绍
精神分裂症是所有精神疾病中最严重且危害最大的一种疾病。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首。现有精神分裂药物主要有两大类：典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物。典型抗精神分裂药物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)虽然对精神分裂症阳性症状具有良好疗效，但具有严重的锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应；非典型抗精神分裂药物(如氯氮平和利培酮)虽然明显降低了锥体外系反应的发生，QT间期延长和高泌乳素等不良反应依然存在。经过几十年的研究，发现D2、5-HT1A、5-HT2A和H1等五个受体对精神分裂症起到非常重要的作用，WO2017084627A1公开了一类丙酰胺类衍生物用于治疗精神分裂症，其化学名为7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，结构如下所示：作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等，这些差异往往导致生产放大时的困难，因此，通过晶型形态改善化合物的各方面性质是很有必要的，深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种丙酰胺类衍生物的结晶形式及其制备方法，即式(1)所述化合物的A晶型，该结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床，本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种式(1)所示化合物的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在4.46，11.30，13.59，18.17，21.38，22.03，25.89处显示特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1，在本专利技术优选的一个实施例方案中，所述A晶型在4.46，9.01，11.30，12.55，13.59，14.21，15.67，16.45，17.25，18.17，18.54，18.85，19.51，20.89，21.38，22.03，22.93，24.43，25.07，25.89，27.09，27.81，28.14，29.31，30.02和31.85处显示以2θ角度表示的特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。在本专利技术更优选的一个实施例方案中，所述A晶型的拉曼光谱在3065.5±2cm-1、2958.4±2cm-1、1607.8±2cm-1、1447.8±2cm-1、1320.2±2cm-1、1271.5±2cm-1、1125.3±2cm-1、1009.3±2cm-1、918.94±2cm-1、714.8±2cm-1、309.2±2cm-1、233.2±2cm-1处显示特征峰。在本专利技术更优选的一个实施例方案中，所述A晶型的DSC的熔融吸热峰值选自116.4-122.0℃，优选119.4℃。在本专利技术更优选的一个实施例方案中，所述A晶型符合以下一个或多个固态特征：(I)基本上符合图1的粉末X-射线衍射图案；(II)基本上符合图2的DSC温谱图；(III)基本上符合图3的拉曼光谱图。本专利技术提供一种制备A晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：方法一①、将式(1)化合物溶于溶剂中，得到含有式(1)化合物的溶液；②、蒸发法去除步骤①制备得到的溶液中的溶剂，得到沉淀。本专利技术优选的实施例方案中，步骤①的所述溶剂选自C1-6的醇类、酯类、酮类、醚类、卤代烃类、腈类、C5-10的饱和烃、水、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜的一种或多种。本专利技术更优选的实施例方案中，所述C1-6的醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或多种；所述酯类选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种或多种，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮中的一种或多种；所述醚类选自甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙醚或1,4-二氧六环中的一种或多种；所述腈类选自乙腈；所述卤化烃类选自二氯甲烷或氯仿的一种或多种；所述C5-10饱和烃选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种或多种。本专利技术进一步优选的实施例方案中，步骤①的所述溶剂选自氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或正庚烷中的一种或多种。本专利技术进一步优选的实施例方案中，步骤①的所述溶剂为C5-10饱和烃与选自醇类、酮类和卤代烃类任意一种或多种的混合溶剂，水与选自酮类、醇类的任意一种或多种的混合，醇类与酯类的混合溶剂。本专利技术进一步优选的实施例方案中，所述混合溶剂选自乙醇/乙酸乙酯、正庚烷/乙醇、正庚烷/丙酮、正庚烷/氯仿、正己烷/乙醇、正己烷/丙酮、正己烷/氯仿。本专利技术进一步优选的实施例方案中，所述乙醇的水分含量≤5％(v/v)。本专利技术更优选的实施例方案中，所述步骤①还包括加热过程，加热过程的加热温度选自低于步骤①中所使用的溶剂的沸点温度。本专利技术更优选的实施例方案中，所述步骤①还包括加热过程，加热过程的加热温度选自20～80℃，优选20～60℃。本专利技术优选的实施例方案中，所述步骤②中的溶剂的蒸发法优选真空蒸发法，所述真空蒸发法优选使用旋转蒸发器蒸发法。本专利技术进一步优选的实施例方案中，所述蒸发法为步骤②中的溶剂在气流中蒸发，所述气流优选空气流或惰性气体流，所述惰性气体优选氩气和氮气流。方法二①、与方法一的步骤①的方法相同；②、通过沉淀法从步骤①中得到的溶液中得到沉淀。本专利技术优选的实施例方案中，步骤②中所述的沉淀法选自冷却法或沉淀剂法。本专利技术优选的实施例方案中，步骤②中所述的冷却法为将步骤①所得溶液通过冷却过程，使得晶体沉淀析出；本专利技术优选的实施例方案中，所述冷却过程为将步骤①所得溶液温度降低至-10～15℃，优选-10～9℃，更优选0～9℃。本专利技术优选的另外一个实施例方案中，所述冷却过程为将步骤①所得溶液温度降低至0～60℃，优选10～40℃，更优选15～25℃。本专利技术优选的另外一个实施例方案中，所述冷却过程为将温度降低到比步骤①所得溶液温度低20～100℃，优选比步骤①所得溶液温度低30～100℃，更优选比步骤①所得溶液温度低60～100℃。本专利技术优选实施例方案中，步骤②中所述的沉淀剂法指向步骤①中所得溶液中加入式(1)所示化合物的沉淀剂，使得晶体沉淀析出；所述沉淀剂选自C5-10饱和烷烃类或水。本专利技术优选的上述实施例方案中，所述C5-10饱和烷烃类选自正戊烷、正己烷、正庚烷中的一种或多种。在本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1)所示化合物的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在4.46，11.30，13.59，18.17，21.38，22.03，25.89处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。/n

【技术特征摘要】
1.一种式(1)所示化合物的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在4.46，11.30，13.59，18.17，21.38，22.03，25.89处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。





2.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型的X-射线粉末衍射图谱在4.46，9.01，11.30，12.55，13.59，14.21，15.67，16.45，17.25，18.17，18.54，18.85，19.51，20.89，21.38，22.03，22.93，24.43，25.07，25.89，27.09，27.81，28.14，29.31，30.02和31.85处显示以2θ角度表示的特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。


3.如权利要求2所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型的拉曼光谱在3065.5±2cm-1、2958.4±2cm-1、1607.8±2cm-1、1447.8±2cm-1、1320.2±2cm-1、1271.5±2cm-1、1125.3±2cm-1、1009.3±2cm-1、918.94±2cm-1、714.8±2cm-1、309.2±2cm-1、233.2±2cm-1处显示特征峰。


4.如权利要求3所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型的DSC的熔融吸热峰值选自116.4-122.0℃，优选119.4℃。


5.一种制备如权利要求1-4中任一项所述A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
①、将式(1)化合物溶于溶剂中，得到含有式(1)化合物的溶液；
②、蒸发法去除步骤①制备得到的溶液中的溶剂，得到沉淀；
其中，步骤①中的所述溶剂选自C1-6的醇类、酯类、酮类、醚类、卤化烃类、N-甲基-2-吡咯烷酮、C5-10的饱和烃、腈类、水、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜的一种或多种；所述C1-6的醇类选自甲醇、乙醇或丙醇中的一种或几种；所述酯类选自乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种；所述酮类选自丙酮或丁酮中的一种或两种；所述醚类选自甲基叔丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝超，杨盼，陈寅，王伟，王国海，陈亮，张桂森，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32