一种NON型手性双噁唑啉类配体及其合成方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种NON型手性双噁唑啉类配体及其合成方法和应用，该配体具有如通式1所示双噁唑啉的结构：

A non type chiral bis (oxazoline) ligand and its synthesis and Application

【技术实现步骤摘要】
一种NON型手性双噁唑啉类配体及其合成方法和应用
本专利技术属于有机合成
，涉及一种NON型手性双噁唑啉类配体及其合成方法和应用。
技术介绍
不对称催化已成为有机合成和金属有机化学的前沿领域。手性配体在研发手性药物，手性材料等化学品的过程中扮演着至关重要的角色。手性噁唑啉配体已被证明为具有优秀立体选择性的优势手性配体之一。由于许多优秀的配体和催化剂都已被专利保护，而且目前发展的配体种类有限，大多是同一类骨架的配体，一般只适用于特定的反应类型，其工业应用及医药研究等领域有着很大的限制。因此，设计合成出具有自主知识产权的新型骨架的双噁唑啉手性配体，并研究其对催化反应影响的规律性以及发展高效的不对称催化方法学是未来极富有挑战性的任务之一，具有十分重要的意义。近十年以来，NON类噁唑啉配体在不对称催化领域得到很大发展，表现出较高的催化活性和立体选择性。其中，DBFOX和XABOX是目前NON类噁唑啉配体应用最为典型的两类配体。在1999年DennisP.Curran和ShujiKanemasa教授课题组合成了以二苯并呋喃与手性双噁唑啉为骨架的NON型配体DBFOX，实现一系列Lewis酸多类不对称催化反应[(a)Itoh,K；Sibi,M.P.Org.Biomol.Chem.2018,16,5551-5565；(b)Shen,X；Li,Y；Wen,Z；Cao,S；Hou,X；Gong,L.Chem.Sci.2018,9,4562；(c)Yang,X；Cheng,F；Kou,Y.D；Pang,S；Shen,Y.C；Huang,Y.Y；Shibata,N.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,1510；(d)Qiu,J.-S；Wang,Y-F；Qi,G-R；Karmaker,P.G；Yin,H-Q；Chen,F-X.Chem.Eur.J.2017,23,1775]。在2004年HisaoNishiyam教授的团队合成了一系列以二苯并吡喃与手性双噁唑啉为骨架的NON型配体XABOX，同样实现了多类反应的不对称催化[(a)HisaoNishiyama,TetrahedronLetters,2004,45,2121–2124；(b)SeijiIwasa,HisaoNishiyama,Tetrahedron,2008,64,1813-1822]。另外，在2015年TomislavRovis教授发展了一种BOPA的NON类噁唑啉配体[JohnC.K.Chu,DerekM.Dalton,andTomislavRovis.J.Am.Chem.Soc.2015,137,4445-4452]。尽管，这些已发展的NON类噁唑啉配体在相应的不对称催化反应中取得了良好的效果，但其能适用的反应类型并不多，而且具有合成方法不够高效、合成条件苛刻、原料较为昂贵等局限。如何开发出具有新型骨架的NON类噁唑啉配体仍然是不对称催化面临的挑战性问题。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种基于苯并异呋喃骨架的NON型手性双噁唑啉类配体及其合成方法和应用。它含有新颖的配体骨架，具有合成条件温和、易于操作且重复性好等优点。其相应的金属络合物在β-酮酯的不对称氟化反应中表现出良好的催化活性和立体选择性。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种NON型手性双噁唑啉类配体，其特征在于，该配体具有如通式1所示双噁唑啉的结构：其中，R1、R2分别独立选自C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；R3、R4、R5、R6、R7分别独立选自氢、卤素、C1-24的烷基或芳香基中的一种，并且任何相邻的R基团可以接合形成可以被取代的或未被取代的碳环或杂环，所述的C1-24的烷烃基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基、正庚基、环庚基或金刚烷基中的一种；所述的芳香基包括：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基及9-菲基及苯基中的一种，Rx、Ry、Rz分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、氰基、苯基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苄基或卤素中的一种；R8为氢。一种NON型手性双噁唑啉类配体的合成方法，其特征在于，该配体的合成方法具体包括以下步骤：(1)将邻碘苯甲酸类化合物2与草酰氯反应，得到中间体邻碘苯甲酰氯类化合物；然后与酯3反应得到中间体4，具体为：将邻碘苯甲酸类化合物2加入反应器，再将二氯甲烷加入反应器中，在0℃下搅拌2～3分钟，待内外温度稳定后，再加入两滴N,N-二甲基甲酰胺，接着向体系内逐滴加入草酰氯，半个小时内滴完，最后将体系转移至室温下反应，TLC监测，6～7h反应结束，直接旋干，得到邻碘苯甲酰氯类化合物；在无水无氧条件下，将酯3加入反应器中，再将干燥的四氢呋喃或乙醚加入反应器中，-72℃条件下搅拌2～3分钟，再将二异丙氨基锂逐滴加入到反应体系，-72℃条件下搅拌1h，最后将中间体邻碘苯甲酰氯类化合物溶于四氢呋喃或乙醚中，逐滴加入到反应体系，TLC监测反应，8～9h反应结束；将反应装置放入冰浴中，缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥、过滤、旋干；柱层析分离，得到中间体4；(2)将中间体4与炔丙醇反应得到中间体5，具体为：在无水无氧条件下，将中间体4、金属催化剂分别加入反应器中，置换三次氮气，再将炔丙醇和三乙胺加入反应器，最后加入四氢呋喃，在50～55℃条件下搅拌，TLC监测反应，12～24h反应结束，将反应装置恢复至室温，硅藻土直接过滤，将滤液旋干，柱层析分离，得到中间体5；(3)将中间体5与氧化剂反应得到中间体6，具体为：在无水无氧条件下，将中间体5和分子筛加入反应器，再将有机溶剂加入反应器，在0℃条件下搅拌10分钟，待内外温度稳定后，将氧化剂分批加入反应体系，加入完毕后搅拌30分钟，再转移到10～30℃条件下反应，TLC监测反应，5～10h反应结束，将反应装置恢复至室温，硅藻土直接过滤，滤液中缓慢加入硫代硫酸钠溶液，搅拌30分钟后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，接着向有机相中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸镁干燥，将滤液旋干，柱层析分离，得到中间体6；(4)将中间体6和亚氯酸钠反应得到中间体7，具体为：无水无氧条件下，分别将中间体6和叔丁醇加入反应器中，在25℃条件下搅拌10分钟，再将亚氯酸钠和磷酸二氢钠溶于水中，分批加入反应体系反应，TLC监测反应，待反应结束后，减压除去有机溶剂，加入1M盐酸使体系呈酸性，反应体系有大量固体析出，再加入二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗2次、无水硫酸镁干燥、将滤液旋干，最后，用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到中间体7；(5)将中间体7和碱反应得到中间体8，具体为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种NON型手性双噁唑啉类配体，其特征在于，该配体具有如通式1所示双噁唑啉的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种NON型手性双噁唑啉类配体，其特征在于，该配体具有如通式1所示双噁唑啉的结构：



其中，R1、R2分别独立选自C1-10的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、1-萘基、2-萘基中的一种；
R3、R4、R5、R6、R7分别独立选自氢、卤素、C1-24的烷基或芳香基中的一种，并且任何相邻的R基团可以接合形成可以被取代的或未被取代的碳环或杂环，所述的C1-24的烷烃基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基、正庚基、环庚基或金刚烷基中的一种；所述的芳香基包括：
1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基及9-菲基及苯基中的一种，Rx、Ry、Rz分别独立选自为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、氰基、苯基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苄基或卤素中的一种；R8为氢。


2.一种如权利要求1所述的NON型手性双噁唑啉类配体的合成方法，其特征在于，该配体的合成方法具体包括以下步骤：
(1)将邻碘苯甲酸类化合物2与草酰氯反应，得到中间体邻碘苯甲酰氯类化合物；然后与酯3反应得到中间体4；
(2)将中间体4与炔丙醇反应得到中间体5；
(3)将中间体5与氧化剂反应得到中间体6；
(4)将中间体6和亚氯酸钠反应得到中间体7；
(5)将中间体7和碱反应得到中间体8；
(6)将中间体8与草酰氯反应得到粗酰氯，然后将所得粗酰氯与三乙胺和手性氨基醇9反应得到中间体10；
(7)将中间体10、三苯基膦、四氯化碳和三乙胺反应，得到最终配体式1。


3.根据权利要求2所述的一种NON型手性双噁唑啉类配体合成方法，其特征在于，所述的邻碘苯甲酸类化合物2、酯3、手性氨基醇9具有如下通式2、3及9所示的结构：



其中，R1～R8定义与权利要求1中任意一项所述的相同。


4.根据权利要求2所述的一种NON型手性双噁唑啉类配体的合成方法，其特征在于，所述的中间体4、中间体5、中间体6、中间体7、中间体8及中间体10具有如下通式4、5、6、7、8及10所示的结构：



其中，R1～R8定义与权利要求1中任意一项所述的相同。


5.根据权利要求2所述的一种NON型手性双噁唑啉类配体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的邻碘苯甲酸类化合物2与草酰氯的摩尔比为1:(1～1.5)；所述的邻碘苯甲酰氯类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓清海，任冰涛，刘炎开，江岭峰，
申请(专利权)人：上海师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31