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杂环化合物及其用途制造技术

技术编号:24324025 阅读:81 留言:0更新日期:2020-05-29 17:33
公开了杂环化合物及其用途,所述杂环化合物作为溴结构域蛋白(BRD)的新型抑制剂和溴结构域蛋白与I类磷脂酰肌醇3‑激酶(class I PI3K)的双重抑制剂。本文所要求保护的化合物可以单独使用或用于联合疗法中以有效治疗多种老化伴随病,包括癌症。本发明专利技术还提供了用于制备本发明专利技术化合物的方法。

Heterocyclic compounds and their applications

【技术实现步骤摘要】
杂环化合物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2019年4月4日提交的美国专利申请序列第16/375,828号(现为美国专利第10,442,799号)的优先权权益,以及其2018年4月7日提交的美国临时专利申请序列第62/654,313号的优先权权益,其通过引用合并于此。
本专利技术一般涉及MYC,磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和BET溴结构域蛋白(BRD),更具体地涉及BRD的新型抑制剂和I类PI3K和BRD的新型双重抑制剂,以及制备和使用这类抑制剂的方法。
技术介绍
MYC(v-myc骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物)是一种多效转录因子,通过在全局范围内促进基因的激活或遏制来调节多种功能,并且在癌症、炎症和心脏病的病理生理学中起着核心作用。MYC的过度表达在多种人类癌症中是常见的。肿瘤可以利用多种遗传和表观遗传机制来上调MYC,而这种扩增或过度表达通常与不良的临床结果、侵袭性的生物学行为、复发的可能性增加以及疾病的晚期有关(GamberiG.等人,Oncology;1998;55:556-563;NesbitCE等人,Oncogene.1999;18:3004-3016)。最近,肿瘤细胞中MYC的表达还显示出通过对先天和适应性免疫效应细胞以及免疫调节细胞因子的影响来调节肿瘤的微环境,而MYC的失活可以恢复针对肿瘤的免疫反应(Casey,S.C.等人,Blood.2018;131(18):2007-2015)。除癌症外,MYC基因在组织炎症中也经常失调,并且在散发性和结肠炎相关的结肠腺癌以及类风湿性关节炎等疾病病症中均观察到该基因的过度表达或激活(Sipos,F.等人,WorldJournalofGastroenterology.2016;22(35):7938-7950;Pap,T.,等人,ArthritisRheum.2004;50:2794-2802)。MYC功能还涉及与肥大和扩张有关的组织重塑期间的心力衰竭(Ahuja,P.等人,JClinInvest.2010;120:1494-1505)。因此,MYC是新型治疗剂发现和开发中有吸引力的靶标。迄今为止,且不论未满足的医疗需求,MYC被证明是无成药性的靶标,MYC有效的小分子抑制剂仍然难以捉摸(Prochownik,E.V.等人,GenesCancer.2010;1(6):650-659;Nair,S.K.等人,Cell.2003;112:193-205)。越来越多的证据表明,靶向上游MYC调节物可能是抑制MYC的有效策略。其中一种策略是抑制溴和额外末端(BET)溴结构域蛋白,例如溴结构域蛋白4(BRD4),这类溴结构域蛋白是有效表达MYC所必需的转录调节物(Delmore,J.E.等人,Cell.2011;146(6):904-917;Mertz,J.A.等人,ProcNatlAcadSciUSA.2011;108:16669-16674;Puissant,A.,CancerDiscov.2013;3(3):308-323)。溴结构域(BRD)蛋白家族是一类表观识别蛋白(epigeneticreader),可识别组蛋白的乙酰赖氨酸(KAc)基团。BRD与组蛋白之间的结合相互作用为蛋白质复合物的组装创造了支架,从而改变了染色质对转录因子的可及性,并允许募集或激活RNA聚合酶,导致基因转录和/或染色质重塑的调节。BET溴结构域蛋白的抑制作用可发挥广谱所需生物学作用,例如抗癌、抗炎特性。BRD4是广泛表达的,并包含两个高度保守的N末端溴结构域(BD1和BD2),一个ET结构域和一个C末端结构域。BRD4(BD1)和BRD4(BD2)与乙酰化染色质以及非组蛋白蛋白质相互作用以调节转录,DNA复制,细胞周期进程和其他细胞活动(Wu,S.Y.等人,JBioChem.2007;282:13141-13145)。大多数BRD4抑制剂通过模仿乙酰赖氨酸并与之竞争结合BRD4来阻遏BRD4与乙酰赖氨酸之间的相互作用。现已通过对伯基特淋巴瘤,B细胞和T细胞急性成淋巴细胞白血病,非小细胞肺癌,弥漫性大B细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤的研究验证了通过BET溴结构域抑制作用靶向MYC功能的有效性(Filippakopoulos,P.等人,Nature.2010;468(7327):1067-1073;Zhang,G.等人,ChemRev.2015;115(21):11625-11668;DelmoreJ.E.等人,Cell.2011;146(6):904-917;Dawson,M.A.等人,Nature.2011;478:529-533;Puissant,A.等人,CancerDiscov.2013;3(3):308-323;Ran,X.等人,JMedChem.2015;58(12):4927-4939;Zhang,G.等人,JMedChem.2013;56(22):9251-9264;Zhao,L.等人,JMedChem.2015;58(3):1281-1297;Picaud,S.等人,CancerRes.2015;75(23):5106-5119)。迄今为止,至少有7种BET溴结构域抑制剂正在进行积极的癌症临床试验(Andrieu,G.等人,DrugDiscoveryToday:Technol.2016;19:45-50),但没有一种已获得FDA批准。因此,仍然需要开发具有改善的功效和耐受性的新型BET溴结构域抑制剂。尽管BET溴结构域抑制剂显示出作为癌症治疗剂的巨大前景,但最新研究显示,癌细胞可能会获得对BET溴结构域抑制作用的耐药性,因此靶向BRD4的单药疗法可能无法提供持久的治疗效果。癌细胞对BET溴结构域抑制剂的耐药性是由适应性激酶组重编程介导,可能需要共同靶向BET溴结构域蛋白和受体酪氨酸激酶(RTK)和/或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号转导以使临床获益最大化(Kurimchak,A.M.等人,CellReports.2016;16:1273-1286)。由PI3K、AKT(丝氨酸/苏氨酸激酶)和mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶标)组成的PI3K信号通路是癌细胞启动、生长、增殖和存活的关键信号传导通路之一(Engelman,J.A.等人,NatRevGenet.2006;7(8):606-619;Liu,P.等人,NatRevDrugDiscov.2009;8(8):627-644)。PI3K信号通路的阻断可通过抑制MYC基因转录来抑制MYC活性(Dey,N.等人,AmJCancerRes.2015;5:1-19))并降低MYC蛋白的稳定性。在对MYC有依赖性的NMC细胞中,PI3K抑制作用增强了MYC下调和细胞死亡(Tinsley,S.等人,BrJHaematol.2015;170:275-278)。癌症中主要的PI3K同源异构体是I类PI3K,分别称为PI3Kα,β,δ和γ,每个均包含110kDa催化亚基和较小的相关调节亚基。包含催化亚基p110α,p110β和p110δ的Ia类PI3K(α,β和δ)分别通过酪氨酸激酶信号转导而被激活。而唯一的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有以下结构的I类PI3K和BRD的双重抑制剂:/n

【技术特征摘要】
20190404 US 16/375,8281.一种具有以下结构的I类PI3K和BRD的双重抑制剂:



或其药学上可接受的盐,其中:
X选自:



其中:Z是氢或低级烃基;
Q是C或N;
R1是NR1IR1II,其中R1I和R1II独立地选自氢,低级烃基,和/或R1I和R1II一起形成C3-C7环烃基或C4-C7杂环烃基;
R2选自:



R3是氢或氘;
Y选自:



其中:R4独立地选自:H,NH2。


2.一种具有以下结构的I类PI3K和BRD的双重抑制剂:



或其药学上可接受的盐,其中:
X选自:



Q是C或N;
R1是5-或6-元含氮杂芳基;
R2选自:



R3是氢或氘;
Y选自:



其中:R4独立地选自:H,NH2。


3.如...

【专利技术属性】
技术研发人员:阮富强
申请(专利权)人:阮富强
类型:发明
国别省市:美国;US

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