一种靶向降解IDO1的PROTAC化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了式I代表靶向降解IDO1的PROTAC化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

A protoc compound for ido1 degradation and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种靶向降解IDO1的PROTAC化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体地，本专利技术涉及可用于靶向降解吲哚胺2,3-加双氧酶1蛋白的化合物及其应用。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是色氨酸通过犬尿氨酸途径代谢的关键限速酶，它催化色氨酸氧化为N-甲酰基犬尿氨酸。IDO1在人体的多个组织(胎盘、胸腺、脑、肾)和细胞(巨噬细胞、树突状细胞)中广泛地表达。细胞因子如IFN-γ，TNF-α，IL-1β，IL-6可诱导IDO1表达上调。IDO1通过氧化裂解色氨酸降低机体微环境中的色氨酸浓度，同时产生犬尿氨酸、喹啉酸、3-羟基犬尿氨酸、2-氨基-3-羟基苯甲酸等代谢产物来参与免疫耐受的调节。最初，IDO1被认为是胚胎免疫耐受中的关键免疫调节因子，可保护胎儿免受母体免疫系统的侵害。最近，大量报告证实IDO1在多种肿瘤中过表达，并且在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。IDO1介导的癌症免疫逃逸是通过多种作用机制全面调控多种免疫细胞的结果，其中最重要的是对T细胞的调控。一方面，过表达的IDO1氧化裂解色氨酸形成色氨酸耗竭，进而激活一般性调控阻遏蛋白激酶2(GCN2)以抑制T细胞的增殖和功能。另一方面，色氨酸代谢产物也可以结合并激多种细胞的活芳烃受体(AHR)，从而导致一系列生物学效应，包括调节性T细胞的增殖，树突状细胞和巨噬细胞向免疫抑制表型的转化。另外，诸如犬尿氨酸，犬尿酸和3-羟基犬尿氨酸等代谢产物也可以直接抑制T细胞的功能。IDO1介导的免疫抑制可引起多种免疫相关疾病，包括肿瘤、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症和自身免疫性疾病等。因此，IDO1已成为癌症免疫逃逸等免疫相关疾病的重要靶点。本专利技术所述的化合物可靶向降解IDO1，下调IDO1蛋白水平，实现IDO1生物学功能的完全抑制，可以应用于治疗IDO1介道的免疫抑制所引起的相关疾病。
技术实现思路
本专利技术旨在克服现有技术的不足，提供一种可实现IDO1蛋白水平下调的PROTAC化合物；同时，本专利技术还旨在提供合成该PROTAC化合物的可行方法。本专利技术上述目的通过如下技术方案实现：一种靶向降解IDO1的PROTAC化合物，化学结构式如下：式I中，X代表–CH2或–C＝O；Y代表–CH2或–C＝O；n为2～9的自然数：优选的，X代表–C＝O；Y代表–CH2；n代表9；优选的，所述化合物为：上述靶向降解IDO1化合物在制备治疗抗癌药物中的应用。有益效果：本专利技术提供的PROTAC化合物可靶向降解Hela细胞中IDO1蛋白，因而可以用于制备治疗抗肿瘤免疫逃逸药物，其中，X代表–C＝O，Y代表–CH2，n代表9的靶向降解IDO1化合物具有优异的IDO1降解活性，可以用于制备靶向降解IDO1蛋白的试剂或药物；本专利技术还提供了一种合成该系列IDO1靶向降解PROTAC化合物的方法。附图说明图1：PROTAC化合物降解活性A:PROTAC化合物降解活性；B：不同浓度化合物2c的降解活性；C：IDO1降解率–化合物2c浓度曲线图2：化合物2c通过泛素蛋白酶体系统降解IDO1A：对照化合物不能降解IDO1；B：泛素蛋白酶体通路抑制剂可以影响2c降解IDO1具体实施方式下面通过具体实施例进一步说明本专利技术，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细的具体说明用，而不应理解为用于以任何形式限制本专利技术。本专利技术对试验中所使用到的材料以及实验方法进行一般性和具体性的描述。虽然为实现本专利技术的目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本专利技术仍然在此作尽可能详细的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如未特别说明，所使用的材料和操作方法是本领域公知的。实施例1靶向降解IDO1化合物的合成与结构确认合成路线：化合物4的合成：将氯代聚乙二醇(0.1mol)溶于四氢呋喃(250mL)，溴乙酸叔丁酯(38.87g，0.2mol)，加入四丁基溴化铵(32.24g，0.1mol)和叔丁醇钾(11.22g，0.1mol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将该混合物减压浓缩以除去THF，并重新溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，并通过柱层析纯化(DCM：MeOH＝50：1)，得到产物。4a:Yield,15.31g,64％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ4.19(s,2H),3.99–3.85(m,4H),3.68–3.55(m,4H),1.44(s,9H).MS(ESI),Calcd.forC10H19ClO4[M+H]+:239.1,Found:239.2.4b:Yield,19.26g,68％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ3.99(s,2H),3.91–3.65(m,4H),3.65–3.47(m,8H),1.43(s,9H).MS(ESI),Calcd.forC12H23ClO5[M+H]+:283.1,Found:283.3.4c:Yield,19.63g,60％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ3.97(s,2H),3.93–3.75(m,4H),3.69–3.53(m,12H),1.43(s,9H).MS(ESI),Calcd.forC14H27ClO6[M+H]+:327.2,Found:327.1.化合物5的合成：将化合物4(0.05mmol)溶解在三氟乙酸/二氯甲烷溶液＝1∶3的混合溶液(100mL)中，并在室温搅拌5h。将混合物在减压下浓缩，将残余物溶于二氯亚砜中(30mL)，回流2小时，并直接浓缩以得到化合物5。化合物7的合成：将三甘醇(15g，0.1mol)，对甲苯磺酰氯(82.4g，0.4mol)和DIPEA(64.62g，0.5mol)溶解在二氯甲烷(300mL)中，并在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，然后用二氯甲烷萃取。浓缩有机相，用大量乙醚充分洗涤以除去杂质，得到化合物7。Yield,36.7g,73％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ7.78(d,J＝8.3,4H),7.47(d,J＝8.1,4H),4.18–4.08(m,4H),3.62–3.53(m,4H),3.42(d,J＝6.6,8H),2.41(s,6H).MS(ESI),Calcd.forC22H30O9S2[M+H]+:503.1,Found:503.2.化合物8的合成：将单苄基二醇(40mmol)溶于无水THF(250mL)，在冰浴下分批加入氢化钠(60％，4g，100mmol)。搅拌1小时后，滴加化合物7(4.58g，10mmol)的THF溶液。将混合物在室温搅拌过夜。用冰水淬灭反应，浓缩除去THF。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，并用水彻底洗涤。浓缩有机相，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种靶向降解IDO1的化合物，其特征在于，化学结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种靶向降解IDO1的化合物，其特征在于，化学结构式如下：



式I中，X代表–CH2或–C＝O；Y代表–CH2或–C＝O；n为2～9的自然数。


2.根据权利要求1所述的靶向降解IDO1的化合物，其特征在于：X代表–C＝O...

【专利技术属性】
技术研发人员：户明星，谢永美，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川;51