包含二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有作为5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及包含具有作为5
‑
HT4受体激动剂的活性的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]下文的式1的二氨基嘧啶衍生物具有化学名称(S)
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
((4
‑
氨基
‑3‑
硝基苯基)氨基)
‑6‑
丙基嘧啶
‑4‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)乙酰胺。式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)起5
‑
HT4受体激动剂的作用，因此可用于预防或治疗作为胃肠疾病之一的胃肠蠕动功能障碍，如胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、术后肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的延迟转运或糖尿病性胃弛缓(WO 2012/115480)。
[0003]<式1>
[0004][0005]WO 2019/221522披露了改进的用于制备式1的二氨基嘧啶衍生物或其盐的方法，连同新型晶型及其制备方法。
[0006]当将式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐配制成用于口服施用的组合物时，可以考虑将其配制成常释(IR)药物组合物的形式，该形式具有如下吸收机制：活性成分常释于胃中，然后递送到小肠。为了配制成这种常释药物组合物，需要使得胃中pH变化的影响，例如与食物或共同施用的药物(例如，抗酸药等)相关的影响最小化。在进食状态下，胃中的平均pH范围为pH 3至pH 5(即，不是恒定的)，并且可显示出更高的pH，这取决于个体。抗酸药等药物的共同施用也会增加胃中的pH。当根据常规的配制方法配制受胃中的pH环境影响的药物时，可能发生药物释放的变化，因此吸收率和生物利用度可能会发生变化。

技术实现思路

技术问题
[0007]诸位专利技术人已经发现，式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐展现出pH依赖性理化特性(例如，溶出速率)，从而受到胃中的pH变化的很大影响。诸位专利技术人还发现，当使用酸化剂进行其配制方法时，酸化剂在释放式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可
接受的盐(例如，其HCl盐)期间在胃中提供低pH微环境，这使得可以使得胃中pH环境变化的影响最小化，并且因此可以配制成常释药物组合物，其不仅可以在各种胃pH环境中提供快速的药物释放，而且还可以提供快速且高的胃肠道吸收速率。
[0008]因此，本专利技术的目的是提供包含式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐和酸化剂的药物组合物(例如，常释药物组合物)。
[0009]本专利技术的另一个目的是提供制备所述药物组合物的方法。问题的解决方案
[0010]根据本专利技术的一个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式1的化合物或其药学上可接受的盐；和酸化剂。
[0011]<式1>
[0012][0013]在本专利技术的药物组合物中，式1的化合物的药学上可接受的盐可以是式1的化合物的酸加成盐，优选HCl盐。
[0014]所述酸化剂可选自柠檬酸、依地酸、苹果酸及其混合物，优选柠檬酸。基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂可以优选以范围为0.1至10重量份的量存在。在一个实施方案中，基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂以约1重量份的量存在。
[0015]本专利技术的药物组合物可以进一步包含一种或多种选自添加剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂的赋形剂。本专利技术的药物组合物可以是常释药物组合物；并且是选自以下的口服固体剂型的形式：散剂、颗粒剂、丸粒、片剂和胶囊。
[0016]根据本专利技术的另一方面，提供了一种制备片剂形式的药物组合物的方法，所述方法包括压缩所述式1的化合物或其药学上可接受的盐、酸化剂和药学上可接受的赋形剂的混合物。所述药学上可接受的赋形剂可以是选自添加剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
[0017]根据本专利技术的再另一方面，提供了一种制备片剂形式的药物组合物的方法，所述方法包括(a)制备包含所述式1的化合物或其药学上可接受的盐和酸化剂的颗粒，以及(b)压缩在步骤(a)中制备的颗粒和药学上可接受的赋形剂的混合物。
[0018]在制备片剂形式的本专利技术的药物组合物的方法中，步骤(a)中的颗粒可以进一步包含添加剂。在一个实施方案中，可以通过以下方式进行所述步骤(a)：将包含所述式1的化合物或其药学上可接受的盐和酸化剂的水性溶液喷洒到在流化床造粒机中流化的添加剂上来进行造粒。在所述实施方案中，所述添加剂可以是微晶纤维素。在制备片剂形式的本专利技术的药物组合物的方法中，步骤(b)中的药学上可接受的赋形剂可以是选自添加剂、崩解
剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。专利技术的有益效果
[0019]本专利技术已发现，式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐展现出pH依赖性理化特性(例如，溶出速率)，从而受到胃中的pH变化的很大影响。本专利技术还已发现，当使用酸化剂(优选柠檬酸)进行配制为常释药物组合物的配制方法时，可以使得胃中pH环境的变化对式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐(例如，其HCl盐)的影响最小化。也就是说，本专利技术的常释药物组合物不仅可以提供快速的药物释放，而且可以在各种胃pH环境中提供快速且高的胃肠道吸收速率。
附图说明
[0020]图1示出了通过测量实施例1
‑
1和对比实施例中制备的常释片剂在pH 1.2下的溶出速率获得的结果。
[0021]图2示出了通过测量实施例1
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1和对比实施例中制备的常释片剂在pH 4.0下的溶出速率获得的结果。
[0022]图3示出了通过测量实施例1
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1和对比实施例中制备的常释片剂在pH 6.8下的溶出速率获得的结果。
具体实施方式
[0023]本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式1的化合物或其药学上可接受的盐；和酸化剂。
[0024]<式1>
[0025][0026]在本专利技术的药物组合物中，式1的化合物的药学上可接受的盐可以是WO2012/115480中披露的各种盐的形式，例如无机盐、有机盐或金属盐。无机盐包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐等。有机酸盐包括苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、乙二磺酸盐等。金属盐包括钙盐、钠盐、镁盐、锶盐、钾盐等。式1的化合物的药学上可接受的盐可以优选为式1的化合物的酸加成盐，更优选HCl盐(即盐酸盐)。本专利技术的药物组合物可以包含每单位配制品(每单位药物组合物)治疗有效量(例如，范围为0.03至20mg，优选0.05至10mg)的式1的化合物或其药学上可接受的盐，但不限于此。
[0027]本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，所述药物组合物包含式1的化合物或其药学上可接受的盐；和酸化剂。<式1>2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式1的化合物的药学上可接受的盐是式1的化合物的酸加成盐。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述式1的化合物的药学上可接受的盐是式1的化合物的HCl盐。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述酸化剂选自柠檬酸、依地酸、苹果酸及其混合物。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述酸化剂是柠檬酸。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂以范围为0.1至10重量份的量存在。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂以约1重量份的量存在。8.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种选自添加剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂的赋形剂。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是常释药物组合物。10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是选自以下的口服固体剂型的形式：散剂、颗粒剂、丸粒、片剂和胶囊。11.一种制备片剂形式的药物组合物的方法，所述方法包括压缩式1的化合物或其药学上可接受的盐、酸化剂和药学上可接受的赋形剂的混合物。<式1>12.一种制备片剂形式的药物组合物的方法，所述方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：株式会社柳韩洋行，
类型：发明
国别省市：