一种他达拉非冻干口腔崩解片及其制备方法技术

提供一种他达拉非冻干口腔崩解片及其制备方法。该口腔崩解片采用冻干工艺，制备出的产品外观成形较好，服用时起效较快，具有良好的顺应性，提高了生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种他达拉非冻干口腔崩解片及其制备方法
本专利技术涉及一种以他达拉非为活性成分的治疗男性勃起功能障碍的冻干口腔崩解片及其制备方法。本专利技术还涉及普鲁兰多糖在制备含他达拉非的冻干口腔崩解片中的用途。
技术介绍
勃起功能障碍（Erectiledysfunction，ED）是指不能达到或维持勃起足以进行满意的性生活。ED的治疗目前仍主要应用口服药物治疗。西地那非（Sildenafil）、伐地那非（Vardenafil）和他达拉非（Tadalafil）是其中研究较多的也是目前已上市的抗ED治疗的3种一线药物。其中他达拉非化学结构式如下：他达拉非（Tadalafil），商品名希爱力（Cialis），为可逆的、选择性磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5），用于治疗男性勃起功能障碍（ED），于2002年10月首先在欧盟上市。2003年11月23日经FDA批准上市,也是FDA批准的第三个用于抗ED的新药。他达拉非2013年进口到国内，是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物，国内已上市剂型均为普通压制片剂，规格分别为2.5mg、5mg、10mg、20mg。目前上市他达拉非制剂为传统的普通压制片剂，根据“希爱力”片剂说明书，对于大多数患者，该制剂一般在性活动前按需口服，其说明书中载明药代动力学显示：单次口服给药后，他达拉非在30分钟-6小时（中位时间2小时）达到最大观测血浆浓度（Cmax），在中国的临床试验数据显示:10mg的他达拉非片Tmaxa=3h（1-4）（a表示平均值，括号内为范围，以下皆同），20mg的他达拉非片Tmaxa=4h（0.5-4），该数据可表明，市售希爱力片剂具有溶散时限较长、溶出度不是很理想的问题，以及人体对他达拉非吸收速度的限制，他达拉非往往在服药2个小时以后才能达到给药效果，而对于ED患者往往在短时间内（1小时或半小时甚至更短）需要起效的病患来讲存在困难。此外，传统片剂也存在口服需水、顺应性低等问题。同时，他达拉非属于一种长效的PDE-5抑制剂。市售希爱力说明书已有表明：在健康受试者口服他达拉非平均清除率2.5L/小时，平均半衰期为17.5小时。按需服用他达拉非片能在长达36小时内改善勃起功能，与西地那非不同的是，他达拉非的吸收率和吸收程度不受食物的影响，能够长时间保持较高的血药浓度，缺点是服用后不及西地那非起效较快。起效快对于一些ED的患者有重要的意义，例如现在普通片剂的起效时间是45分钟到1个小时，患者使用不太方便。基于这种情况，在本领域内，有必要改善他达拉非现有制剂的不足，研究一种速释的给药制剂，人体能够快速吸收，达到起效快的特点，同时服用方便。虽然他达拉非在治疗ED患者的过程中不良反应较少，但长时间治疗依旧会出现明显的不良反应，包括头痛、肌肉疼痛、背部疼痛和鼻腔充血，鉴于他达拉非水溶性差，口服给药生物利用度低，因此研究开发新剂型和新的给药途径，提高其生物利用度，降低长期用药的毒副作用，具有重要的临床意义。CN103191075、CN104352461、CN104274417分别公开了一种他达拉非的口腔速释的制剂、具体剂型包括口崩片、咀嚼片。但该专利提供的三种剂型的实施方式，无论是哪种剂型，通过其药代动力学参数的对比表可知：实施例口崩片Tmax（h）=4（1.0-4.0），市售希爱力片剂Tmax（h）=3（1.0-4.0），P＞0.05，Tmax与市售希爱力片剂没有显著差异，没有达到起效迅速的作用。CN102727455、CN103271885分别公开了一种他达拉非口腔崩解片的制备方法，该制备工艺实际生产出的片剂很难使片剂在30S内崩解。即使30S以后能够分散，其分散后物质大多为API和辅料结合的小颗粒，并不能达到本专利技术中使API遇水后立即完全分散到水中的效果，后续服用时存在吸收延时的可能。CN104188912、CN107334737、CN105496963、CN106727353分别公开了一种他达拉非固体分散体系及其制备方法，该制备过程需要高温工序（130~190℃），可能会对他达拉非的稳定性产生不良影响，同样，制备技术较为繁琐，面临有机溶剂使用量大，溶剂残留、高温下的稳定性以及久贮老化的问题，同时规模化生产较困难。
技术实现思路
鉴于目前他达拉非临床需要，及目前技术的缺陷，本专利技术的目的是提供了一种把他达拉非制备成冻干口腔崩解片，该冻干制剂本身在水中溶解较快，通过口服给药的方式，在口腔内5～10秒钟内即可崩解并释药，同时在口腔内有部分药物被口腔粘膜吸收，剩余药物进入胃肠道后5～30分钟左右达到血药浓度。这样吸收的药物起效快，生物利用度高，同时可以减少胃酸降解和肝首过效应。由于使用方便，不需要用水冲服，药物入口就崩解并被吸收，在临床使用上，可以不用再担心中风患者吞咽困难、易恶心呕吐的患者难以口服用药，顺应性较好。本专利技术人在研究中发现通过对他达拉非和特定的药用辅料如普鲁兰多糖混合，按照冻干工艺制备，极大改善了他达拉非口服制剂的起效时间。同时减少辅料种类使用，安全性提高，生产环节可减少了车间粉尘产生，本专利技术基于以上研究现已完成。本专利技术第一方面涉及一种含他达拉非的冻干口腔崩解片，其含有他达拉非和普鲁兰多糖。本专利技术再一方面涉及普鲁兰多糖在制备含有他达拉非的冻干口腔崩解片中的用途。本专利技术还涉及用于治疗性功能障碍的含他达拉非的冻干口腔崩解片，其包括他达拉非和普鲁兰多糖。本专利技术进一步涉及用于含他达拉非冻干口腔崩解片的普鲁兰多糖。本专利技术还涉及治疗或缓解性功能障碍的方法，其包括将含有他达拉非和普鲁兰多糖的冻干口腔崩解片给予需要治疗或缓解性功能障碍的患者。本专利技术还涉及含他达拉非冻干口腔崩解片的制备方法，其包括：a）将普鲁兰多糖溶于水；b）将冻干支撑剂，矫味剂、他达拉非分别与水混合并充分搅拌，然后与a）中普鲁兰多糖溶液混合并定容至至指定体积后充分搅拌；c）将b）中溶液按常规冻干方法冻干加工。含他达拉非冻干口腔崩解片同时还可能可以有不同的制备方法，其包括：a）将冻干支撑剂、矫味剂、普鲁兰多糖、他达拉非分别与水混合并充分搅拌，定容至指定体积后再次充分搅拌；b）将a）中溶液按常规冻干方法冻干加工。根据本专利技术，本专利技术的含他达拉非的冻干口腔崩解片进一步含有骨架支撑剂，骨架支撑剂举例讲，选自甘露醇，右旋糖酐，乳糖或甘氨酸的一种或多种。根据本专利技术，本专利技术含他达拉非的冻干口腔崩解片可进一步含有矫味剂，矫味剂可为甜味剂或香精，其中甜味剂举例讲包括三氯蔗糖、阿司帕坦、安赛蜜、蔗糖，香精举例讲如桔子香精。根据本专利技术，本专利技术含他达拉非的冻干口腔崩解片可为单位剂量形式，单位剂量中他达拉非含量为1-20mg,优选2.5mg，5mg，10mg，20mg的他达拉非。他达拉非属于BCSⅣ类药物，该类药物为溶解性差，生物利用度较低，本专利技术中制备出的片剂可通过口腔给药的方式，该冻干速释片在口腔内仅通过微量存在的唾液在数秒内即可快速崩解溶解，因此服用过程无需同时饮水。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种他达拉非冻干口腔崩解片，特征在于：所述的口腔崩解片制剂包括：他达拉非、普鲁兰多糖。/n

【技术特征摘要】
1.一种他达拉非冻干口腔崩解片，特征在于：所述的口腔崩解片制剂包括：他达拉非、普鲁兰多糖。


2.根据权利要求1所述的崩解片，该制剂还包括骨架支撑剂。


3.根据权利要求2所述的崩解片，其中按重量份计，他达拉非含量1.7-79份，增稠剂普鲁兰多糖含量1-86份，骨架支撑剂含量6-96份。


4.根据权利要求3所述的崩解片，其进一步含有矫味剂。


5.根据权利要求1所述的崩解片，其中骨架支撑剂选自：甘露醇、右旋糖酐、乳糖、甘氨酸中的一种或几种。


6.根据权利要求4所述的崩解剂，其中矫味剂选自：阿司帕坦、三氯蔗糖、安赛蜜、糖精钠、蔗糖或香精中的一种或多种的组合。


7.根据权利要求1-6任一所述的崩解片，其中所述制剂单位剂量中他达拉非含量为1-20mg。


8.根据权利要求7所述的崩解片，其中单位剂量中他达拉非含量为：2.5mg，5.0mg，10mg，20mg。


9.普鲁...

【专利技术属性】
技术研发人员：李鹏飞，张严源，吴龙昊，徐凛威，
申请(专利权)人：北京兴源联合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11