新的二-吡啶并[4,3-b]咔唑化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物技术

＊＊＊ 式Ⅰ化合物：其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ａ和Ｂ如说明书中所定义，以及它们的旋光异构体、Ｎ－氧化物和与药物可接受酸生成的加成盐，以及它们作为抗肿瘤剂的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3－b]咔唑化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及新的二-吡啶并咔唑化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本专利技术化合物因其具有抗肿瘤活性而可以用作治疗剂。已知奥里发新(olivacine)和艾力替新(ellipticine)类型中的某些化合物具有抗癌特性；参见欧洲专利申请0 591 058 A1。治疗药物的需求要求不断开发以获得活性更高且特异性更强的分子为目标的新抗癌药。本专利技术涉及与现有技术中最相关的化合物相比具有新结构(两个相同的通过二羧基烷基链在9-位相连的奥里发新或艾力替新基团)和优异的抗肿瘤活性(特别是在抗药性实体瘤情况下)的奥里发新和艾力替新类化合物。本专利技术更具体涉及式Ⅰ化合物 R1和R2，可以相同或不同，各表示氢原子或甲基；A表示直链或支链的含有1-12个碳原子并且选择性地包括含有3-6个碳原子的烃环的饱和烃链；A还可以代表具有3-6个碳原子的烃环；和B代表直链或支链的含有1-8个碳原子的烃链；和它们的可能的旋光异构体、N-氧化物以及与药物可接受酸形成的加成盐。本专利技术还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物 其中，R1、R2、A和B与上述定义相同，用式Ⅲ化合物酯化， 其中，R1、R2和B与上述定义相同，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在偶联剂如苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基磷鎓(tripyrrolidinophosphonium)六氟磷酸盐和叔胺如三乙胺存在下、在极性非质子传递溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中于0-80℃温度下反应是十分有利的。化合物Ⅱ作为起始反应物已在法国专利申请公开2.757.859中描述。化合物Ⅲ作为起始反应物在欧洲专利申请0,591,058A1或法国专利申请公开2.757.858中有所记载。式Ⅰ化合物与生理可接受酸可以形成盐，该盐同样属于本专利技术范围内。一些式Ⅰ化合物含有一个或多个不对称碳原子，并因此形成作为本专利技术一部分的对映体和非对映体。本专利技术化合物显示出极有价值的药理活性，特别是其优异的体外细胞毒性以及优于现有技术产品的体内抗肿瘤活性，正是上述特性使它们成为抗肿瘤治疗剂，尤其可以用于治疗抗药性实体瘤。本专利技术还涉及含有至少一种作为活性组分的本专利技术化合物并且与一种或多种可药用赋形剂或惰性无毒载体混合或结合的药物组合物。药物组合物通常制成适于口服、直肠或肠胃外给药的剂量单位形式并优选是片剂、糖衣丸、明胶胶囊、栓剂和可注射或可饮用溶液剂型。剂量随患者的年龄和体重、给药途径、治疗病症以及相关治疗的特点而改变，每天给药剂量的范围介于0.1-400mg之间并且可以分一次或多次给药。下列实施例用于说明本专利技术，熔点利用毛细管测定。柱色谱纯化用二氧化硅为Amicon二氧化硅(0.035-0.07mm)。所用压力为105Pa。实施例1己二酸二--咔唑-9-基]酯 将2.6g己二酸单-咔唑-9-基]酯、2g 9-羟基-5,6,11-三甲基-6H-吡啶并咔唑-1-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺、1.23g三乙胺和3.19g苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐溶解在N-甲基吡咯烷酮中。将溶液在室温下搅拌24小时。浓缩至干。残余物用二氯甲烷、碳酸钠水溶液和溶解不溶物所要求的最低量的甲醇的混合物吸收。分离后，有机相以硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物通过280g二氧化硅色谱纯化并以二氯甲烷、甲醇和三乙胺(95/5/0.5)的混合液作为洗脱液。将含产物的级分浓缩至干；残余物用乙醇洗涤并在40℃下真空干燥。得到1.6g所需产物。M.p.:220-225℃。实施例2-10通过实施例1中的方法可以制备下列实施例的化合物2)己二酸二--咔唑-9-基]酯。M.p.:250-254℃3)辛二酸二--咔唑-9-基]酯(粘稠胶状)。4)己二酸二--咔唑-9-基]酯。M.p.:260-265℃5)3,3-二甲基戊二酸二--咔唑-9-基]酯。M.p.(分解)＞130℃6){1-咔唑-9-基氧基-羰基甲基]环己基}乙酸1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-6H-吡啶并-咔唑-9-基酯。M.p.:145-150℃7)2,2,5,5-四甲基己二酸二--咔唑-9-基]酯。M.p.:112-120℃8)环己烷-1,4-二羧酸二--咔唑-9-基]酯。M.p.(分解)＞200℃9)3-甲基戊二酸二--咔唑-9-基]酯。M.p.:115-120℃10)戊二酸二--咔唑-9-基]酯及其三盐酸盐，该产物为无定形产物。实施例11药理学研究A/细胞毒性研究试验采用三种细胞系-鼠白血病L1210-鼠黑素瘤B16-人体肺癌A549在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml的青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes的pH=7.4的RPMI 1640完全培养基中进行细胞培养。将细胞分布在微量培养板上并暴露在细胞毒性化合物下。随后将该细胞培养2天(L1210)或4天(A549,B16)。通过比色分析，即四氮唑盐酶还原法(the Microculture Tetrazolium Assay)(Carmichael J.,DeGraff W.G.,Gazdar.A.F.,Minna J.D.和Mitchell J.R.，基于四氮唑盐的半自动化比色分析的评估化学敏感性试验评定，癌症研究，47,936-942,1987)定量分析存活细胞的数量。试验结果用IC50(50％抑制处理的细胞的增殖的细胞毒性试剂浓度)表示。对各细胞系，所得结果列于下表中。通过举例，下表列出了本专利技术最具代表性的实施例1的化合物以及两种参照物的试验结果参照物A是欧洲专利申请0 591 058 A1实施例1中的化合物，即1-(N,N-二甲基氨基乙基氨基氨基甲酰基)-5,6-二甲基-9-羟基-6H-吡啶并-咔唑，参照物B是阿霉素(ADR)。细胞毒性 本专利技术实施例1的产物对细胞系B16和A549产生的细胞毒性比对细胞系L1210的更强，这表明该产物对实体瘤具有更好的体外活性。对于细胞系B16和A549，本专利技术实施例1的产物比参照物A和B具有更高的细胞毒性。B/体内活性抗肿瘤活性细胞系P388(鼠白血病)由国家癌症研究院(Frederick，美国)提供。将肿瘤细胞(106个细胞)在第0天接种在体重18-20g的雌性BDF1小鼠(Iffa-Credo，法国)腹膜腔内(各组6或7只动物)。将受试产物在第1天或第1、5、9天按照指定剂量静脉内给药。抗肿瘤活性表示为％T/C 确定第60天仍存活的动物(长期存活者)。细胞系B16(鼠黑素瘤)由国家癌症研究院(Frederick，美国)提供。该肿瘤通过连续皮下肿瘤碎片移植来保持。在第0天，将肿瘤破碎并在0.9％NaCl(1g肿瘤/10ml)中匀化，将0.5ml的该匀浆注射到各BDF1小鼠的腹膜腔内。待测产物按照指定剂量、每天腹腔内给药一次并持续给药9天(D1-9)。抗肿瘤活性用如上所述的％T/C表示。确定第90天仍存活的动物(长期存活者)。结果在白血病P388模型中，本专利技术实施例1的产物比参照物A更有效且活性一样。在黑素瘤B16模型中，本申请实施例1的产物具有很高的活性；在最佳剂量时，它能够有3个长期存活者而参照物A无一长期存活者。因此，本申请本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］，可以相同或不同，各表示氢原子或甲基；Ａ表示直链或支链的含有１－１２个碳原子并且选择性地包括含有３－６个碳原子的烃环的饱和烃链；Ａ还可以代表具有３－６个碳原子的烃环； 和Ｂ代表直链或支链的含有１－８个碳原子的烃链；和它们的可能的旋光异构体、Ｎ－氧化物以及与药物可接受酸形成的加成盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C纽伦尼奥，Y查顿，G阿塔希，A皮埃尔，N吉尔保德，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]