二氢吡啶衍生物的制备过程制造技术

通式如Ｉ的新二氢吡啶衍生物（其中Ａ，Ｒ，Ｒ＋［１］至Ｒ＋［７］具有权利要求１中所给的含义）具有明显的钙抗活性，因而以作药用，特别是用于控制和预防心绞痛、局部缺血、高血压和偏头痛、式Ⅰ化合物可用通式如Ⅱ的同样是新的烯胺与式Ⅲ亚基化合物反应随后可用硼氢化钠处理．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及二氢吡啶衍生物，特别是通式（Ⅰ）二氢吡啶衍生物的异构体、异构体混合物、外消旋体和旋光对映体。其中A表示-CH（R7）-CO-或-CH（E）＝CH-基，R表示芳基或具有多至3个杂原子（选自氧、氮或硫）的杂环残基，R1表示氢或甲基，R2表示氢或C1-4烷基，R3表示C1-C4烷基或C1-C4烷酰氧甲基，R4表示C1-C6烷基，C3-C6-烯基，C3-6-炔基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基，氰基-C2-C6-烷基，卤代-C2-C6-烷基，羟基-C2-C6-烷基，W，W，W-三氟-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-键烯氧基-C1-C6-烷基，C1-C6烷硫基-C1-C6烷基，苄氧基-C1-C6-烷基，可以是被卤原子，氰基，二-C1-C6-烷氨基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基，三氟甲基或硝基取代的苯基。R5表示C1-C6-烷基或C3-C6环烷基，R6表示氢原子，C1-C6-烷基，C3-C6-键烯基，C3-C6-炔基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基或可以是被下列基团取代的苯基-C1-C6-烷基，这些基团是：C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或卤原子。R7表示氢，C1-C6烷-->基或可以是被C1-C6-烷基，C1-C6烷氧基或卤原子取代的苯基-C1-C6-烷基，或R6与R7一起表示-（CH2）n-基，其中n表示2或3的数。这些化合物是新的并有有价值的药效学性质。本专利技术的内容包括通式Ⅰ化合物本身以及它作为治疗有效物质的用途，这些化合物的制造，制造这些化合物所需的中间体，含有上述化合物的药剂，这类药剂的制造方法以及通式Ⅰ化合物在控制或预防疾病或增进健康方面的用途，特别是在控制或预防心绞痛，局部缺血，高血压及偏头痛上的用途。本说明书中所用的术语“烷基”-单独或组合在一起一表示直键和支键饱和烃残基，其碳原子数分别在各个例中给出，诸如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基等等。术语“烷氧基”表示烷基醚基团，其中“烷基”的含义与上述相同。术语“C3-C6-烯基是包括3-6个碳原子的直键和支键烃基其中至少一个碳-碳键为不饱和键，诸如烯丙基，丁烯基以及此等。“C3-C6-键烯氧基”表示键烯基醚基团，其中“C3-C6-键烯基”具有上述含义。术语“C3-C6-炔基”是指具有3-6个碳原子，至少有一个碳-碳三键的直键或支键烃基，如炔丙基等。术语“C3-C6-环烷基”是指具有3-6个碳原子的环状饱和烃残基，如环丙基，环己基等。术语“C1-C4-烷酰氧基”是指1-4个碳原子的键烷羧酸的酰氧残基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基以及此等。“卤素”包括四个卤素原子氟、氯、溴及碘。术语“芳基”是指包括一个在芳环结构中具有多至10个碳原子的单环或双环的芳族烃残基。该芳环可以是被下列基团单、双、或三取代。这些取代基是：苯基、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、硝基、氰基、叠氮基、C1-C6-烷氧羰基、氨基羰基、氨基磺酰基，C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基或C1-C6-烷酰基。该芳环结构也可以是被C3-C6＝-->亚烷基或二氧-C1-C2-亚烷基，例如氯苯基、甲苯基、α，α，α-三氟甲苯基、二氯苯基、氯硝基苯基、萘基等双取代的。术语“杂环残基”包括五元，六元单和双环杂环，该杂环可以是被下列基团单、双或三取代的，这些基团是苯基、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、硝基、氰基、叠氮基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷磺酰基或C1-C6-烷酰基，该杂环也可以是被C3-C5＝亚烷基或二氧-C1-C2亚烷基双取代的，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、（2，1，3-苯并噁二唑）-4-基、（2，1，3-苯并噻二唑）-4-基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基以及此等。术语“C1-C6-烷酰基表示1-6个碳原子的键烷羧酸的酰残基，例如甲酰基乙酰基、丙酰基、丁酰基以及此等。术语“离去基团”表示如卤素最好是碘或溴、芳磺酰氧基如甲苯磺酰氧基或溴苯磺酰氧基或是烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基等这样的已知基团。特别一类Ⅰ包括式中R4为以下基团的化合物，它们是：C1-C6-烷基、氰基-C2-C6-烷基、卤代-C2-C6-烷基、羟基-C2-C6-烷基、W，W，W-三氟-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧-C1-C6-烷基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基、苄氧基-C1-C6-烷基或可以是被卤素取代的苯基-C1-C6-烷基，R5表示C1-C6-烷基，R6表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-键烯基或苯基-C1-C6-烷基，R7表示氢或C1-C6-烷基或R6和R7一起表示-（CH2）n-基团，其中n为2或3，R表示萘基，可以是被下列基团单取代的苯基，这些取代基是：C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基或硝基、或可以是被卤素或氢或硝基双取代的苯基，咪唑基或吡啶基。更可取的一类Ⅰ包括式中A表示-CH（R7）-CO-基的化合物。另-->外，最好是其式中的R表示芳基，最好是被C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基或硝基取代的苯基。特别好的是R为3-硝基苯基、2-氯-5-硝基苯基或2，5-二氯苯基。R1最好是甲基。R2最好是氢。R3最好表示C1-C4-烷基、特别是甲基。另外较好的式Ⅰ化合物是式中R4表示C1-C6-烷基、氰基-C2-C6-烷基、卤代-C2-C6-烷基、羟基-C2-C6-烷基、W，W，W-三氟-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基、苄氧-C1-C6-烷基或可以是被下列基团取代的苯基-C1-C6-烷基，这些取代基是：卤素、最好是C1-C6-烷基、W，W，W-三氟-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷基、特别是异丙基、2，2，2-三氟乙基，2-丙氧基乙基或1-苯乙基，R5最好表示C1-C6-烷基，特别是甲基、乙基或异丙基。R6和R7最好表示氢原子。从上所述可知式Ⅰ化合物最好是那些在其式中A表示-CH（R7）-C0-基、R表示3-硝基苯基、2-氯-5-硝基苯基或2，5-二氯苯基、R1和R3各自表示甲基、R2，R6和R7各自为氢原子、R4为异丙基、2，2，2-三氟乙基、2-丙氧乙基或1-苯乙基、R5表示甲基、乙基或异丙基的化合物。最可取的式Ⅰ化合物是：5-[（乙氧氨磺酰基）乙酰基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-（3-硝苯基）烟酸异丙酯。1，4-二氢-2，6-二甲基-5-[（甲基氨磺酰基）-乙酰基）-4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ｉ的二氢吡啶衍生物的异构体、异构体混合物、外消旋物和旋光对映体的制备过程，＊＊＊Ｉ其中Ａ表示－ＣＨ（Ｒ↑［７］）－ＣＯ－或－ＣＨ↑［（Ｅ）］－ＣＨ－，Ｒ表示芳基或表示含多至三个杂原子（选自氧、氮、硫）的杂环残基，Ｒ↑［１］表示氢 或甲基，Ｒ↑［２］表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰氧甲基，Ｒ↑［４］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－炔基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，氰基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烷基，卤代－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烷基，羟基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｗ，Ｗ，Ｗ－三氟－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷酰氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－烯氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苄氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，可以是被下列基团取代的苯基，这些取代基是：卤原子，氰基，二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，三氟甲基或硝基或可以是被以下基团取代的苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，这些取代基是：卤素，氰基，二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，三氟甲基或硝基，Ｒ↑［５］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基，Ｒ↑［６］表示氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－炔基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或可以是被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基或卤原子取代的苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｒ↑［７］表示氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或可以是被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，...

【技术特征摘要】
1、通式Ⅰ的二氢吡啶衍生物的异构体、异构体混合物、外消旋物和旋光对映体的制备过程，其中A表示-CH(R7)-CO-或-CHCH-，R表示芳基或表示含多至三个杂原子(选自氧、氮、硫)的杂环残基，R1表示氢或甲基，R2表示氢原子或C1-C4-烷基，R3表示C1-C4-烷基或C1-C4烷酰氧甲基，R4表示C1-C6-烷基，C3-C6-烯基，C3-C6-炔基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基，氰基-C2-C6-烷基，卤代-C2-C6-烷基，羟基-C2-C6-烷基，W，W，W-三氟-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧-C1-C6-烷基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，C3-C6-烯氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷硫基-C1-C6烷基，苄氧基-C1-C6-烷基，可以是被下列基团取代的苯基，这些取代基是：卤原子，氰基，二-C1-C6-烷氨基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基，三氟甲基或硝基或可以是被以下基团取代的苯基-C1-C6烷基，这些取代基是：卤素，氰基，二-C1-C6-烷氨基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基，三氟甲基或硝基，R5表示C1-C6烷基或C3-C6-环烷基，R6表示氢原子，C1-C6-烷基，C3-C6-烯基，C3-C6-炔基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基或可以是被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或卤原子取代的苯基-C1-C6-烷基，R7表示氢原子，C1-C6-烷基或可以是被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或卤素取代的苯基-C1-C6-烷基，R6和R7一起表示-(CH2)n-其中n为2或3，该过程包括：a)式Ⅰ化合物，其中A表示-CH(R7)-CO-基，即通式Ⅰa化合物的制备，其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上给定的含义。将通式Ⅱ的烯胺其中R1，R2，R5，R6和R7具有以上给定的含义。与通式Ⅲ的亚基化合物反应其中R，R和R具有上述含义，或b)式Ⅰ化合物，其中A表示-CHCH-基，即通式Ⅰb化合物的制备其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上含义。将上述式Ⅰa化合物(其中R7表示氢原子)与硼氢化钠反应，或C)如果需要，将异构体混合物分离成异构体。2、根据权利要求1所述的过程，其中R4表示C1-C6-烷基，氰基-C2-C6-烷基，卤素-C2-C6-烷基，羟基-C2-C6-烷基，W，W，W-三氟C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基，苄氧基-C1-C6-烷基或可以是被卤原子取代的苯基-C1-C6-烷基，R5表示C1-C6-烷基，R6表示氢原子，C1-C6-烷基，C3-C6链烯基或苯基-C1-C6-烷基，R7表示氢原子或C1-C6烷基或R6和R7一起表示-（CH2）n-基，其中n为2或3，R表示萘基，可以是被C1-C6-烷基、卤素、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗兰德耀尼恩，享利拉马兹，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗彻公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]