新的八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐、以及药物，其中：Ｒａ代表直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基链，Ｘ代表选自Ｗ↓［１］、－Ｃ（Ｗ↓［１］）－Ｗ↓［２］－、－Ｗ↓［２］－Ｃ（Ｗ↓［１］）－、－Ｗ↓［２］－Ｃ（Ｗ↓［１］）Ｗ↓［２］－、－Ｗ↓［２］－Ｒａ－和－ＣＨ（ＯＲ↓［１］）－的基团，其中Ｗ１、Ｗ２和Ｒ１是如说明书所定义的，此时Ｙ代表芳基或杂芳基，或者Ｘ代表选自单键、－Ｃ（Ｗ↓［１］）－、－Ｗ↓［２］－Ｃ（Ｗ↓［１］）－、－Ｗ↓［２］－Ｒａ和－ＣＨ（ＯＲ↓［１］）－的基团，其中Ｗ↓［１］、Ｗ↓［２］、Ｒａ和Ｒ↓［１］是如上所定义的，此时Ｙ代表下式的稠合二环基团，其中Ａ代表含有４至７个环成员的含氮杂环，它是不饱和的或部分饱和的，可选地含有第二杂原子，Ｂ代表可选地被一个或多个如说明书所定义的基团取代的苯基环。药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2－a]吡嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及新的八氢-2H-吡啶并吡嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本专利技术化合物从药理学观点来看是尤其有价值的，因为它们对H3型中枢组胺受体具有特异性相互作用，能够用于治疗与脑老化、心境障碍、进食行为和失眠与睡眠模式有关的神经病变和注意涣散多动综合征。在中枢神经系统的水平上，最近的神经药理学研究显示，组胺经由中枢组胺能系统在生理学或生理病理学中扮演神经递质或神经调质的角色(Annu.Rev.Neurosci.(神经科学年评)，1986，9，209-254；Physiol.Rev.(生理学评论)，1991，71，1-51)。因而，已经显示组胺参与各种生理与行为过程，例如温度调节、神经-内分泌调节、昼夜节律、僵住状态、能动性、攻击性、进食行为、学习与记忆和突触可塑性(Hass等，histaminergic neuronesmorphology and function(组胺能神经元形态学与功能)，Boca Roton，FLCRC Press，1991，pp.196-208；Prog.Neurobiology(神经生物学进展)，2001，63，637-672)。在3种组胺受体亚型(H1、H2和H3)中，最初显示H3型受体是控制组胺释放的突触前自身受体(Nature(自然)，1987，327，117-123)。它的活化通过负反馈机理抑制组胺的释放和合成(Neuroscience(神经科学)，1987，23，149-157)。后来证明了能够调节一些神经肽和多种神经递质、例如去甲肾上腺素、血清素、多巴胺、GABA、乙酰胆碱和谷氨酸盐释放的突触前异种受体的存在(TiPS，1998，19，177-183)。动物研究显示，经由H3拮抗剂阻滞H3型受体，内源性突触外组胺水平的增加有可能促进警醒状态和学习与记忆过程、调节食物摄取和对抗惊厥发作(Prog.Neurobiol.(神经生物学进展)，2000，63，637-672；Neurosci.Biobehav.Rev.(神经科学与生物行为评论)，2000，24，107-113)。其结果是，H3拮抗剂的潜在治疗适应症是与脑老化和神经变性疾病有关的认知缺陷的治疗，神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科尔萨科夫氏病和血管或其他来源的额性或皮质下痴呆，和心境障碍、惊厥发作、注意涣散多动综合征、肥胖和疼痛的治疗。若干专利申请或专利说明书、例如JP 52012188、WO 94/06794和US 3 388 128描述了含有八氢-2H-吡啶并吡嗪结构的化合物。要求保护这类化合物的血管舒张活性或它们在低血压、脑缺血、精神病或惊厥治疗中的用途。这些文献都没有描述或提示这些化合物的H3中枢组胺受体拮抗活性，这正是本申请人所要求保护的化合物的新性质。部分是直链或支链的——和直链或支链(C1-C6)酰基的基团，√W2代表如W1所定义的基团，√R1代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，●此时Y代表芳基或杂芳基，或者●X代表选自单键、-C(W1)-、-W2-C(W1)-、-W2-Ra-和-CH(OR1)-的基团，其中W1、W2、Ra和R1是如上所定义的，●此时Y代表下式的稠合二环基团 其中√A代表含有4至7个环成员的含氮杂环，它是不饱和的或部分饱和的，可选地含有选自氧、氮和硫的第二杂原子，并且可选地被一个或多个选自氧代和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，√B代表可选地被一个或多个基团取代的苯基环，取代基选自卤原子和硝基、氰基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)酰氧基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、硫烷基、直链或支链(C1-C6)烷基硫烷基和可选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其中该烷基部分是直链或支链的，它们的对映异构体、非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其条件是下列化合物- 2-八氢-2H-吡啶并吡嗪-2-基-1-苯基乙醇、- 3-八氢-2H-吡啶并吡嗪-2-基丙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯和- 2-八氢-2H-吡啶并吡嗪-2-基乙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯不包括在本专利技术的化合物中。“芳基”被理解为表示单环或二环的芳族系统，含有5至10个碳原子，可选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基彼此独立地选自卤原子和硝基、氰基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基——其中该烷氧基部分是直链或支链的——、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)酰氧基、硫烷基、直链或支链(C1-C6)烷基硫烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰胺-肟和可选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基——其中该烷基部分是直链或支链的——和直链或支链(C1-C6)酰基。“杂芳基”被理解为表示单环或二环的芳族体系，含有5至10个环成员，并且在环系内含有1至3个相同或不同的杂原子，杂原子彼此独立地选自氧原子、氮原子和硫原子，每个所述系统可选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基彼此独立地选自上述关于芳基取代基的列表。“异构体”被理解为包括旋光异构体、对映异构体和非对映异构体。专利技术详述在芳基中，借助实例可以提到苯基、萘基和苯并环丁基。在杂芳基中，借助实例可以提到呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。在药学上可接受的酸中，借助非限制性实例可以提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。在药学上可接受的碱中，借助非限制性实例可以提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。优选的本专利技术化合物是这样的式(I)化合物，其中Ra代表直链(C2-C5)亚烷基链。根据本专利技术优选的R2取代基是氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)酰基。按照有利的本专利技术变例，优选的化合物是式(IA)化合物 其中●Ra代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，●X代表选自W1、-C(W1)-W2-、-W2-C(W1)-、-W2-C(W1)W2-、-W2-Ra-和-CH(OR1)-的基团，其中Ra是如上所定义的，其中√W1代表氧原子、硫原子或式-NR2基团，其中R2代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基——其中该烷基部分是直链或支链的——和直链或支链(C1-C6)酰基的基团，√W2代表如W1所定义的基团，√R1代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：●Ｒａ代表直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基链，●Ｘ代表选自Ｗ↓［１］、－Ｃ（Ｗ↓［１］）－Ｗ↓［２］－、－Ｗ↓［２］－Ｃ（Ｗ↓［１］）－、－Ｗ↓［２］－Ｃ（Ｗ↓［１］）－Ｗ↓［２］－、－Ｗ↓［２］－Ｒａ－和－ＣＨ（ＯＲ↓［１］）－的基团，其中Ｒａ是如上所定义的，其中：√Ｗ↓［１］代表氧原子、硫原子或式－ＮＲ↓［２］基团，其中Ｒ↓［２］代表选自氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基、芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－－其中该烷基部分是直链或支链的－－和直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基的基团，√Ｗ↓［２］代表如Ｗ↓［１］所定义的基团，√Ｒ↓［１］代表选自氢原子和直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基的基团，●此时Ｙ代表芳基或杂芳基，或者●Ｘ代表选自单键、－Ｃ（Ｗ↓［１］）－、－Ｗ↓［２］－Ｃ（Ｗ↓［１］）－、－Ｗ↓［２］－Ｒａ－和－ＣＨ（ＯＲ↓［１］）－的基团，其中Ｗ↓［１］、Ｗ↓［２］、Ｒａ和Ｒ↓［１］是如上所定义的，●此时Ｙ代表下式的稠合二环基团：＊＊＊其中：√Ａ代表含有４至７个环成员的含氮杂环，它是不饱和的或部分饱和的，可选地含有选自氧、氮和硫的第二杂原子，并且可选地被一个或多个选自氧代和直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基的基团取代，√Ｂ代表可选地被一个或多个基团取代的苯基环，取代基选自卤原子和硝基、氰基、羟基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、直链或支链三卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰氧基、羧基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－羰基、硫烷基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基硫烷基和可选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基选自直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基和芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中该烷基部分是直链或支链的，它们的对映异构体、非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其条件是下列化合物：－２－八氢－２Ｈ－吡啶并［１，２－α］吡嗪－２－基－１－苯基乙醇、－３－八氢－２Ｈ－吡啶并［１，２－α］吡嗪－２－基丙基－３，４，５－三甲氧基苯甲酸酯和－２－八氢－２Ｈ－吡啶并［１，２－α］吡嗪－２－基乙基－３，４，５－三甲氧基苯甲酸酯不包括...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S戈尔德施泰因，G波森尼特，JG帕尔芒捷，P莱塔热，B洛克哈特，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]