取代的3,4-二氢吡啶并[1,2-a]嘧啶制造技术

本申请涉及通式Ｉ的取代的３，４－二氢吡啶并［１，２－ａ］嘧啶、其制备方法、包括这些化合物的物质库、包括这些化合物的药物制剂、这些化合物在用于生产治疗疼痛、尿失禁、搔痒症、耳鸣和／或腹泻的药物制剂中的用途以及包括这些化合物的药物组合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4-二氢吡啶并嘧啶的制作方法本申请涉及，4-二氢吡啶并嘧啶、其制备方法、包括它们的物质库、包括这些化合物的药物制剂、这些化合物在用于生产治疗疼痛、尿失禁、搔痒症、耳鸣和/或腹泻的药物制剂中的用途以及包括这些化合物的药物组合物。治疗慢性和非慢性疼痛在医学上有重大意义。世界上需要能提供特定和靶向治疗慢性和非慢性疼痛的有效治疗方法，这指的是从病人立场上看是有效和满意的疼痛治疗方法。常规阿片样物质如吗啡可高效治疗严重至非常严重的疼痛。然而，其用途受已知副作用，例如呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘和耐受性形成的限制。此外，它们对神经或偶然的疼痛几乎无效，而肿瘤病人特别会经历这样的疼痛。本专利技术的目的是提供适合治疗疼痛，也特别适合治疗慢性和神经性疼痛的止痛活性化合物。而且，这些物质应该尽可能不会引起任何常规的使用阿片样物质如吗啡时所发生的副作用，例如反胃、呕吐、依赖性、呼吸抑制或便秘，这些副作用与μ-受体有关。这个目的可通过具有止痛活性的通式I的化合物来实现。本专利技术的化合物包括通式I的，4-二氢吡啶并嘧啶及其药学上可接受的盐， 其中R1和R2各自独立表示H、OR10、SH、SR10、C1-12烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，其中R1和R2中的一个为H并且R1和R2的其它残基不是H，条件是如果R1和R2中的一个表示芳基，则R1和R2的其它残基表示H或C1-12烷基，R3和R4各自独立表示H、C1-12烷基(其中C1-12烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，其中R3和R4中的至少一个为H或者R1或R2中的一个残基与R3或R4中的一个残基一起形成W，其中W表示α’-(CH2)n-β’(其中n＝3、4、5、6、7、8、9或10)、α’-CH＝CH-CH2-β’、α’-CH＝CH-CH2-CH2-β’、α’-CH2-CH＝CH-CH2-β’、α’-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-β’、α’-O-(CH2)n-β’(其中n＝2、3、4、5或6)、 其中X＝CH2，O或S， 或 并且标记为α’的W末端连在通式I化合物的α碳原子上，而标记为β’的W末端连在通式I化合物的β碳原子上，R1和R2的其它残基为H或C1-12烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，并且R3和R4的其它残基为H或C1-12烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，R5表示C1-12烷基(其中C1-12烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)、C(＝O)R11、CO2H或CO2R12，R6、R7、R8和R9各自独立表示H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH((C1-6烷基)芳基)、N((C1-6烷基)芳基)2、NHR13、NO2、OH、SH、O-C1-8烷基或S(O)p-C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，并且p是0、1或2)、O-芳基或S(O)q-芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的，并且q是0、1或2)、O-(C1-6烷基)芳基或S(O)r-(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的并且r是0、1或2)、CO2H、C(＝O)R14、C1-12烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、CF3、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、杂环基(其中杂环基为3-、4-、5-、6-或7-元环，并且是饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)，或者R6和R7一起形成了Q，其中Q表示γ’-CR15＝CR16-CR17＝CR18-δ’，标记为γ’的Q末端连在通式I化合物的γ碳原子上，而标记为δ’的Q末端连在通式I化合物的δ碳原子上，R8和R9的定义如上，或者R6和R9一起形成T，其中T表示γ’-CR19＝CR20-CR21＝CR22-ε’或γ’-N＝CR20-CR21＝N-ε’，标记为γ’的T末端连在通式I化合物的γ碳原子上，而标记为ε’的T末端连在通式I化合物的ε碳原子上，R7和R8的定义如上，或者R8和R9一起形成U，其中U表示η’-CR19＝CR20-CR21＝CR22-ε’，标记为η’的U末端连在通式I化合物的η碳原子上，而标记为ε’的U末端连在通式I化合物的ε碳原子上，R6和R7的定义如上，R10表示C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、(C1-6烷基)芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，芳基是非取代或单-或多取代的)，或者(C1-6烷基)杂芳基(其中C1-6烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的，杂芳基是非取代或单-或多取代的)，R11表示NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH((C1-6烷基)芳基)、N((C1-6烷基)芳基)2、C1-8烷基(其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单-或多取代的)、C3-8环烷基(其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单-或多取代的)、芳基(其中芳基是非取代或单-或多取代的)、杂芳基(其中杂芳基是非取代或单-或多取代的)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立表示Ｈ；ＯＲ↑［１０］；ＳＨ；ＳＲ↑［１０］；Ｃ↓［１－１２］烷基，其中烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单－或多取代的；Ｃ↓［３－８］环烷基，其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单－或多取代的；芳基，其中芳基是非取代或单－或多取代的；杂芳基，其中杂芳基是非取代或单－或多取代的；（Ｃ↓［１－６］烷基）芳基，其中Ｃ↓［１－６］烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单－或多取代的，芳基是非取代或单－或多取代的；或者（Ｃ↓［１－６］烷基）杂芳基，其中Ｃ↓［１－６］烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单－或多取代的，杂芳基是非取代或单－或多取代的；其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中的一个为Ｈ并且Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］的其它残基不是Ｈ，条件是如果Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中的一个表示芳基，则Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］的其它残基表示Ｈ或Ｃ↓［１－１２］烷基， Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立表示Ｈ；Ｃ↓［１－１２］烷基，其中Ｃ↓［１－１２］烷基为线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单－或多取代的；Ｃ↓［３－８］环烷基，其中环烷基为饱和或不饱和、非取代或单－或多取代的；芳基，其中芳基是非取代或单－或多取代的；杂芳基，其中杂芳基是非取代或单－或多取代的；（Ｃ↓［１－６］烷基）芳基，其中Ｃ↓［１－６］烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单－或多取代的，芳基是非取代或单－或多取代的；或者（Ｃ↓［１－６］烷基）杂芳基，其中Ｃ↓［１－６］烷基是线性或支化、饱和或不饱和、并且是非取代或单－或多取代的，杂芳基是非取代或单－或多取代的；其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中的至少一个为Ｈ或者Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］中的一个残基与Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］中的一个残基一起形成Ｗ，其中Ｗ表示α’－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－β’，其中ｎ＝３、４、５、６、７、８、９或１０；α’－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－β’；α’－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－β’；α’－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－β’；α’－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－β’；α’－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－β’，其中ｎ＝２、３、４、５或６； ＊＊＊ 并且标记为α’的Ｗ末端连在通式Ⅰ化合物的α碳原子上，而标记为β’的Ｗ末...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M格尔拉赫，C毛尔，UP亚古施，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]