二氢吡啶衍生物的制备方法技术

本发明专利技术所提供的化合物由下面的结构式描述：（略）式中：Ｒ－［１］，Ｒ－［２］，Ｒ－［３］，Ｒ－［４］和Ｒ－［５］正如在说明书和权利要求书已定义了的．此类化合物可限制穿透细胞膜的钙离子注入量，从而降低细胞内钙离子的浓度；因而可用来治疗心血管疾病，例如高血压症．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术叙述了能影响穿透细胞膜进入心脏细胞和平滑肌细胞的钙离子量的新型杂环衍生物。叙述其制备工艺、含有此类衍生物的医药制剂以及它们在治疗方面的应用。细胞内钙离子对控制心脏和平滑肌收缩系统所起的作用，是众所周知的。此外，已确认凡能阻止或减少穿过细胞膜进入心脏及平滑肌收缩系统细胞组织中的钙离子的量，从而限制细胞内钙离子浓度的化合物皆可用于治疗心血管疾病。我们现已发现一组新的化合物。它们可限制穿过细胞膜进入细胞的钙离子量，从而减少细胞内钙离子的浓度，因此可用于治疗心血管疾病，比如高血压、心绞痛、心肌缺血、充血性的心力衰竭以及脑血管及其周围组织的疾病。为此，本专利技术提供了其结构通式由（Ⅰ）所表示的化合物：式中：R1和R4代表C1-C4中的任一烷基;R2和R3代表可被一氧原子隔断的C1-C6中的任一直链或支链烷基链;-->R5代表一个C1-C13直链或支链烷基，或一个可被C1-C3烷基取代基所取代的C5-C8环烷基;结构式（Ⅰ）描述的化合物能够以若干种异构体和/或对映体的形式存在。本专利技术包括了所有这些异构体、对映体以及它们的混合物。在具有结构式（Ⅰ）的化合物中，-CH＝CHCO2R5基团能以顺式（Z）构型或者反式（E）构型存在。本专利技术包括了这两种异构体以及它们的混合物。在含有合适的R2与R3基团的实例中，R2与R3代表任意C1-C4中的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔丁基;或者是被C1-C3烷氧基（如：甲氧基或丙氧基）所取代的C1-C4烷基（如：甲基、乙基或正丙基）。当R5基团代表的是C1-C13的烷基时，那么它可以包括诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2，6-二甲基-4-庚基、辛基和十三烷基。如果R5代表一环烷基，那么它一般是代表环戊基、环己基和环庚基。上述环烷基可以被C1-C3烷基（如甲基）所取代。在结构式（Ⅰ）所表示的化合物中，其-CH＝CH-CO2R5基团是以反式（E）构型存在的那些化合物性能较佳。R1与R4基团中，较好的是乙基，尤其以甲基为佳。R2和R3最好是C1-C4中的任一烷基;例如甲基、乙基、异丙基或异丁基;或者是被C1-C3烷氧基（如甲氧基或丙氧基）所取代的乙基。R5最好是C3-C9的直链或支链烷基，例如异丙基、叔丁基、2，6-二甲基-4-庚基或辛基，或者是C5-C7的环烷基，例如可以被甲基-->所取代的环戊基或环己基。本专利技术特别推荐的一类化合物是其结构式（Ⅰ）中，R1和R4为甲基，R2和R3分别代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、丙氧基乙基或甲氧基乙基，而R5代表C3-C9的烷基，尤其是异丙基、叔丁基、2，6-二甲基-4-庚基或辛基为宜或者是可以被一甲基取代的环己基。在上述特别推荐的化合物中，R5为叔丁基的那些化合物受到特殊的重视。本专利技术特别推荐的一种化合物是4-（2-（3-（1，1-二甲基乙氧基）-3-氧代-1-丙烯基）苯基）-1，4-二氢化-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯;尤以它的反式异构体为佳。本专利技术推荐的其它化合物有：4-（2-（3-（1，1-二甲基乙氧基）-3-氧代-1-丙烯基）苯基）-1，4-二氢化-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸3-甲基酯，5-（2-甲基丙基）酯;4-（2-（3-（1，1-二甲基乙氧基）-3-氧代-1-丙烯基）苯基）-1，4-二氢化-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯;4-（2-（3-（1，1-二甲基乙氧基）3-氧代-1-丙烯基）苯基）-1，4-二氢化-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，3-甲基酯5-乙基酯;上述各化合物中尤以它们的反式异构体为佳。本专利技术中的各种化合物，通过阻止或减少穿透细胞膜进入细胞的钙离子量来限制细胞内的离子浓度。因而，这些化合物就会限制或抑-->制钙离子对已退化（depolarised）的血管平滑肌正常状况的影响。通过对患有自发性高血压症的雄性老鼠进行静脉注射和/或口服施药的实验已经证明，本专利技术中的各种化合物都具有抗高血压活性。业已发现，在本专利技术的各种化合物，特别是前面提到的几种独特化合物具有特别好的活性;以及相对较长的药性持续作用时间。所以，本专利技术的各种化合物，在治疗高血压方面是值得重视的。它们也可能用于治疗其它的心血管病，包括心绞痛、心肌缺血、充血性心力衰竭以及脑血管及其周围组织的疾病。这些化合物可以按常规的方法，采用一种或数种药用载体，制造出药剂配方。因此，本专利技术的内容还包括按配方制备的用于口服、舌下、皮下、不经肠道施药以及直肠内施药等由结构式（Ⅰ）所示化合物制成的各种药用制剂。口服的药用制品可以制成片剂（可覆以胶膜或糖衣）、胶囊剂、粉剂、颗粒制剂、含糖浆的溶液或者采用无害的赋形剂依常规方法制成悬浮液。舌下施药的制品可以按常规的方法依配方制成片剂或锭剂。可将结构式（Ⅰ）的化合物制成胶块注压剂（bolus    injec-tion）或通过连续灌注的方式用于不经过肠道施药过程。药用组成物可制成在油状或含水介质中的悬浮液、溶液或乳剂;可以含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等制剂。为了采用注射法施药，这些制剂可以以一次性剂量的形式或多次剂量的形式制成，同时最好添加防腐剂。此外，用于不经肠道的施药法，其有效成分还可以是粉状的，以便使用一种合适的介质进行再配制。可以将结构式为（Ⅰ）的各种化合物制成油膏或水浆，以便用于经由皮肤进行渗透的施药法。也可以制成栓剂或滞留灌肠剂以便用于-->直肠施药。本专利技术的有效化合物用于治疗成人用的建议日剂量在0.005毫克至50毫克的范围内，例如在0.01毫克至20毫克的范围内。此剂量可以很方便地一次或分几次施用。所采用的精确剂量应根据病人的年令、健康状况以及施药方法而定。口服时，可采用0.01-50毫克/日的剂量，方便地对病人施以本专利技术的化合物。采用不经肠道施药法时，用0.005-1毫克/日（推荐采用0.01-0.5毫克/日）的剂量方便地向病人给本专利技术的化合物。口服时，建议本化合物的施用次数为2次/日，特殊情况下1次/日。下面叙述结构式（Ⅰ）所示的各种化合物的制备方法。下文的各种中间物中，R1、R2、R3、R4及R5的含义在上文定义结构式（Ⅰ）的各种化合物时已经明确了，或是处在保护形式下的以上集团。结构式（Ⅰ）的化合物，特别是它们的反式（E）异构体，可以利用α，β-不饱和酮（Ⅱ）与氨基酯（Ⅲ）进行反应来制备。此反应在脂肪醇（如乙醇或异丙醇）一类的溶剂中很容易进行。建议反应在加热条件（例如40-150℃）下进行。-->α，β-不饱和酮（Ⅱ）可通过醛（Ⅳ）与酮酯（Ⅴ）在脂肪醇（如乙醇或异丙醇）一类的溶剂中进行反应来制备，最好在加热（例如40-150℃）条件下进行。在有如哌啶乙酸酯一类的催化剂存在的条件下，反应很容易进行。在一个制备结构式（Ⅰ）的化合物的改进工艺中，可以使醛（Ⅳ）与氨基酯（Ⅲ）和酮酯（Ⅴ）的混合物，按照前述α，β-不饱和酮（Ⅱ）与氨基酯（Ⅲ）的反应条件，进行反应。结构式（Ⅰ）的化合物，尤其是R1和R4相同，R2和R3相同的反式异构体，可以通过醛（Ⅳ）在适当的酸催化剂存在下，与氨基酯（Ⅲ）进行反应而制得。适用的酸催化剂包括如草酸、链烷酸一类的有机酸（如醋酸）或如三氯乙酸、三氟乙酸或它们的吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式（Ⅰ）的化合物的制备工艺＊＊＊（Ⅰ）式中：Ｒ１和Ｒ４代表Ｃ１－Ｃ４中的任一烷基；Ｒ２和Ｒ３代表可被一氧原子隔断的Ｃ１－Ｃ６中的任一直链或支链的烷基；Ｒ５代表一个Ｃ１－Ｃ１３的直链或支链烷基；或一个可被Ｃ１－Ｃ３烷基 取代基取代的Ｃ５－Ｃ８环烷基；包括：（ａ）结构式（Ⅱ）的化合物同氨基酯（Ⅲ）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５；Ｒ３、和Ｒ４的定义与结构式（Ⅰ）中的相同）所进行的反应。＊＊＊（ｂ）结构式（Ⅳ）的醛同结构式（Ⅲ）的氨基酯和结构式（Ⅴ）的酮 基酯所进行的反应。（式中Ｒ５；Ｒ４、Ｒ３；Ｒ２和Ｒ１的定义与结构式（Ⅰ）中的相同）＊＊＊（ｃ）由结构式（Ⅳ）的醛同①结构式（Ⅲ）的氨基酯或②在铵盐的存在下同结构式（Ⅴ）的酮基酯进行反应，制备Ｒ１和Ｒ４相同；Ｒ３和Ｒ３相同的具有结构式 （Ⅰ）的化合物。（ｄ）结构式为（Ⅰ）而其中Ｒ５代表氢的相应酸的酯化。（ｅ）在钯盐和有机碱的存在下，由结构式（Ⅵ）的化合物（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４的定义与结构式（Ⅰ）中的相同；Ｈａｌ代表溴或碘）同丙烯酸酯ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｒ５（Ⅶ ）（式中Ｒ５的定义与结构式（Ⅰ）中的相同）反应，对具有结构式（Ⅰ）化合物的反式异构体的制备。＊＊＊（Ⅵ）（ｆ）结构式（Ⅺ）的化合物（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４的定义与结构式（Ⅰ）中的相同）同三苯基膦（Ⅸ）（式中Ｒ５的定义与结构式（Ⅰ ）中的相同）进行反应。＊＊＊（Ⅺ）ｐｈ↓［３］ｐ＝ＣＨＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］（Ⅸ）（ｇ）用光照射结构式（Ⅰ）化合物的反式异构体溶液，制备结构式（Ⅰ）化合物的顺式异构体。...

【技术特征摘要】
IT 1985-7-5 21460 A/851、结构式(Ⅰ)的化合物的制备工艺式中：R1和R4代表C1-C4中的任一烷基；R2和R3代表可被一氧原子隔断的C1-C6中的任一直链或支链的烷基；R5代表一个C1-C13的直链或支链烷基；或一个可被C1-C3烷基取代基取代的C5-C8环烷基；包括：(a)结构式(Ⅱ)的化合物同氨基酯(Ⅲ)(式中R1、R2、R5；R3、和R4的定义与结构式(Ⅰ)中的相同)所进行的反应。(b)结构式(Ⅳ)的醛同结构式(Ⅲ)的氨基酯和结构式(Ⅴ)的酮基酯所进行的反应。(式中R5；R4、R3；R2和R1的定义与结构式(Ⅰ)中的相同)(c)由结构式(Ⅳ)的醛同①结构式(Ⅲ)的氨基酯或②在铵盐的存在下同结构式(Ⅴ)的酮基酯进行反应，制备R1和R4相同；R2和R3相同的具有结构式(Ⅰ)的化合物。(d)结构式为(Ⅰ)而其中R5代表氢的相应酸的酯化。(e)在钯盐和有机碱的存在下，由结构式(Ⅵ)的化合物(式中R1、R2、R3和R4的定义与结构式(Ⅰ)中的相同；Hal代表溴或碘)同丙烯酸酯CH2=CHCO2R5(Ⅶ)(式中R5的定义与结构式(Ⅰ)中的相同)反应，对具有结构式(Ⅰ)化合物的反式异构体的制备。(f)结构式(Ⅺ)的化合物(式中R1、R2、R3和R4的定义与结构式(Ⅰ)中的相同)同三苯基膦(Ⅸ)(式中R5的定义与结构式(Ⅰ)中的相同)进行反应。(g)用光照射结构式(Ⅰ)化合物的反式异构体溶液，制备结构式(Ⅰ)化合物的顺式异构体。2、根据权利要求1，制备其结构式中，R1和R4任意代表甲基或乙基的化合物的工艺。3、根据权利要求1或2，制备其结构式中R1和R4都代表甲基的化合物的工艺。4、根据权利要求1至3的任一项，制备其结构式中R2和R3代表任意一个可被C1-C3烷氧基取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳迪奥塞梅拉罗，迪诺米凯利，达尼埃莱皮耶拉乔尼，乔瓦尼加维拉吉，阿伦戴维博恩威克，
申请(专利权)人：格拉克索公司意大利分公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]