4,6-二氯-3-取代的-2-羧基吲哚衍生物制造技术

＊＊＊（Ⅰ）本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物。或其盐或易代谢的酯，其中Ｒ选自：卤素、烷基、烷氧基、氰基、烷氧基、二烷氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１］或ＣＯＲ↓［１］，而使Ｒ↓［１］为羟基、甲氧基或氨基；ｍ为０或整数１或２；Ａ为乙炔基，或取代或未取代的乙烯基或环丙基；Ｘ为－Ｏ－或ＮＨ基；Ｒ↓［２］为芳基，当Ｘ为氧原子时，Ｒ↓［２］也可以是氢原子或烷基；式（Ⅰ）的化合物是兴奋氨基酸的拮抗物；本发明专利技术还涉及它们的制备方法及在医药领域中的用途。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于新的吲哚衍生物，其制备方法，含该衍生物的药物组合物及所说的衍生物在医药领域中的用途的。更具体地说，本专利技术涉及的吲哚衍生物是兴奋氨基酸的有效特异性拮抗物。US4，960，786提出某些已知的2-羧基吲哚衍生物是兴奋氨基酸的拮抗物。EP-A-0396124也提出了一些2-羧基吲哚衍生物能有效地治疗由神经中毒损坏或神经变性疾患而致的CNS紊乱。本专利技术人发现了一组新的2-羧基吲哚衍生物，这些衍生物对NMDA受体的复合物上的对士的宁不敏感的甘氨酸连接位点具有高效特异性拮抗活性。为此，本专利技术提供了式(Ⅰ)的化合物 或其盐，或其易代谢的酯，其中，R选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO2R1或COR1，其中R1为羟基，甲氧基或氨基;m为0或者整数1或2;A为乙炔基或者是取代的或未取代的乙烯基或环丙基;X为-O-或NH-;R2为芳基，但当X为氧原子时，R2也可以是氢原子或烷基;式(Ⅰ)所代表的化合物可以以一种以上异构体的形式存在。因此，当式(Ⅰ)化合物中的基团A为取代或未取代的乙烯基，或者为取代或未取代的环丙基时，可能存在有顺式和反式异构体，本专利技术包括所有这些异构体以及它们的混合物。为用于医药领域，式(Ⅰ)化合物的盐为生理可接受的盐。但其它的盐在制备式(Ⅰ)化合物或其生理可接受的盐时也是有用的。因此，除非另有说明，否则所说的盐包括式(Ⅰ)化合物的生理可接受的盐和非生理可接受的盐两类。本专利技术化合物的适用的生理可接受的盐包括碱加成盐，适当时包括酸加成盐。适用的式(Ⅰ)化合物的生理可接受的碱加成盐包括碱金属或碱土金属如钠、钾、钙和镁的盐，以及与氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)和有机碱(如普鲁卡因、苯基苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)所形成的铵盐。值得重视的是，式(Ⅰ)化合物可以通过一种适宜前药的体内代谢而产生。这类前药例如可以是通式(Ⅰ)化合物的生理可接受的易代谢的酯类。该酯类可以通过如通式(Ⅰ)母体化合物上的任何羧酸基团的酯化反应而形成，如果需要，适当时可以先将分子中的其它反应基团保护起来，然后再去掉保护。这类易代谢酯的实例包括其C1-4烷基酯如甲酯或乙酯，取代或未取代的氨基烷基酯(如氨基乙酯、2-(N，N-二乙氨基)乙酯，或2-(4-吗啉代)乙酯)，或酰氧基烷基酯如酰氧基甲酯或1-酰氧基乙酯，例如新戊氧基甲酯、1-新戊酰氧基乙酯、乙酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-甲氧基-1-甲基-乙羰氧基乙酯、1-苯甲酰氧基乙酯、异丙氧羰氧基甲酯、1-异丙氧羰氧基乙酯、环己羰氧基甲酯、1-环己羰氧基乙酯、环己氧羰氧基甲酯、1-环己氧羰氧基乙酯、1-(4-四氢吡喃氧基羰氧基)乙酯或1-(4-四氢吡喃基羰氧基)乙酯。优选地易代谢的式(Ⅰ)化合物的酯包括 C1-4烷基酯，特别是甲或乙酯，氨基烷基酯，特别是2-(4′-吗啉代)乙酯，或酰氧基烷基酯如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、1-环己氧羰氧基乙酯或1-(4-四氢吡喃氧基羰氧基)乙酯。式(Ⅰ)的化合物、其盐和易代谢酯可以是溶剂化合物，如水合物，本专利技术包括这些溶剂化合物。在式(Ⅰ)的化合物中，R基可以在稠合苯环的四个任一可能的位置上，当m为2时，两R基可以是相同或不同的。本文中出现的烷基基团或作为某一基团的一部分的烷基是指含1至4个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。卤素是指氟、氯或溴原子。取代的或未取代的乙炔基是指被1或2个烷基如甲基取代的或未取代的乙烯基，包括顺式和反式构型。其实例包括乙烯基、1-甲基乙烯基、2-甲基乙烯基和/或1，2-二甲基乙烯基。取代的或未取代的环丙基是指被1、2或3个烷基如甲基取代的或无取代的环丙基。对于基团R2，芳基指取代的或未取代的苯基，或者是5或6元杂环芳基，其中5元杂环芳基含选自氧、硫或氮中的1或2个杂原子，6元杂环芳基含1或2个氮原子，适宜的杂环芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基。取代的苯基是指最多被3个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氰基、硝基、SO2R1或COR1，当有一个或一个以上的取代基时，可以是相同的或不同的。式(Ⅰ)化合物的优选类型为其中R是氯、m为1或2，且R在4和/或6位上的，尤其是m为2的那些化合物。当A为取代或未取代的乙烯基时，E构型是优选的。当基团R2是取代的苯基时，苯基部分优选被下列一个或一个以上的基团取代烷氧基、烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氟、氯、羟基、硝基、三氟甲基或COR1，其中R1为羟基或甲氧基。优选的一类式(Ⅰ)化合物是其中R2为苯基或被一个或两个下列基团取代的苯基的那些化合物氟、三氟甲基、烷基如甲基或异丙基、羟基、烷氧基或硝基，特别是R2为苯基的那些化合物。另一类优选的式(Ⅰ)化合物是X为NH的那些化合物。一组优选的式(Ⅰ)化合物，其中R为氯，m为1，或特别是2，X为NH或O，R2为取代的或未取代的苯基。这其中，特别优选的化合物包括X为NH的那些化合物。另一组优选的式(Ⅰ)化合物。其中A为取代或未取代的环丙基，或者特别是乙烯基或取代的乙烯基。该组中，最优选的化合物包括其中X为NH，R2为取代的或未取代的苯基，且尤其是苯基的那些化合物。对于A为未取代的乙烯基的式(Ⅰ)化合物而言，本专利技术的优选的化合物包括其中X为NH，R2为取代或未取代的苯基，且基团A为反式(E)构型的那些化合物，在这组优选化合物中，特别优选其中R2为被下列一或两个基团取代的苯基的那些化合物氟、三氟甲基、甲基、异丙基、羟基、烷氧基如甲氧基或乙氧基，或硝基。本专利技术特别优选的一种化合物是(E)-3--4，6-二氯吲哚-2-甲酸，及其生理可接受的盐和易代谢的酯，这是因为该化合物对士的宁不敏感的甘氨酯连接位点有特别的效力和选择作用，并具有很高的生物药效率之故。所说化合物的优选盐包括其钾盐，尤其钠盐;优选的易代谢的酯包括其乙酯和2-(4-吗啉代)乙酯。其它优选的化合物包括3--4，6-二氢吲哚-2-甲酸及其生理可接受的盐和易代谢的酯;3--4，6-二氯吲哚-2-甲酸及其生理可接受的盐如易代谢的酯;其它特别优选的化合物包括(E)-3--4，4-二氯吲哚-2-甲酸;(E)-3--4，6-二氯吲哚-2-甲酸;(E)-3--4，6-二氯吲哚-2-甲酸;(E)-3--4，6-二氯吲哚-2-甲酸;(E)-3--4，6-二氯吲哚-2-甲酸;(E)-3--4，6-二氯吲哚-2-甲酸;以及它们的生理可接受的盐如钠或钾盐和它们的易代谢的酯。式(Ⅰ)化合物或其生理可接受的盐是兴奋氨基酸的拮抗物。更具体而言，它们对NMDA受体复合物上的对士的宁不敏感的甘氨酸连接位点是有效的拮抗物。因此，它们是NMDA受体复合物的有效拮抗物。另外，本专利技术的化合物显现出包括良好的生物药效率在内的很好的活性分布。故，这些化合物能用于治疗或预防神经中毒损坏或神经变性疾患。因而这些化合物能用于治疗由脑卒中、血栓中风、突发出血、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖、麻木、低氧症、缺氧症、产期窒息和心动停止所引起的神经中毒损伤后遗症。这些化合物亦能用于治疗慢性神经变本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其生理可接受的盐或易代谢的酯＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１］或ＣＯＲ↓［１］，而Ｒ↓［１］为羟基、甲氧基或氨基；ｍ为０或整数１或２；Ａ为乙炔基，或取代的或未取代的乙烯基或环丙基；Ｘ为－Ｏ－或ＮＨ；Ｒ↓［２］为芳基，当Ｘ为氧原子时，Ｒ↓［２］也可以是氢原子或烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A库戈拉，G加维拉吉，S吉亚科比，
申请(专利权)人：格拉克索公司意大利分公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]