一种(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体为一种(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法。本发明专利技术将2-(N-取代氧甲酰基-取代苯甲酰氨基)乙酸酯经重排获得2-取代氧甲酰胺基-3-取代苯基-3-氧代丙酸酯；经过不对称转移氢化伴随动态动力学拆分获得(2S,3S)-α-取代氨基-β-羟基酯，再经构型翻转和脱保护获得(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇，本发明专利技术条件温和，操作简便，光学纯度高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法。
技术介绍
(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇是合成氨基醇类抗生素氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考的重要中间体。其结构式如(I)所示：式中R1为甲巯基、甲亚砜基、甲砜基或硝基。美国专利(US3927054)报道了采用对甲砜基苯甲醛与甘氨酸通过Aldol缩合合成DL-threo-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的路线。在Aldol反应中，采用氨水为碱、硫酸铜为催化剂，在温和条件下缩合高非对映选择性地得到了苏式的DL-threo-对甲砜基苯丝氨酸，基本上没有赤式非对映异构体的存在，然后再通入H2S气体去铜离子、酯化得DL-threo-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。随后经d-酒石酸拆分，以41％的拆分收率得到了光学纯的D-threo-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，再酯基还原获得光学纯的化合物(I)。此路线采用拆分方法，收率较低。颜国和(中国医药工业杂志，1992，23，433-436)等报道了将拆分无效体L-threo对甲砜基苯丝氨酸乙酯转化为D-threo-构型的有效方法。无效体L-threo构型通过水解、成盐消旋化，酯化即得到外消旋体，再经(+)-酒石酸拆分后获得的所需D-threo构型，经过酯化、还原得到化合物(I)。虽然L-构型的产物可以通过消旋化，循环利用，但工序太复杂，收率低等。印度Sudalai等(Tetrahedron,2006,62,10202-10207.)报道了以对甲巯基苯甲醛为起始原料，与乙烯基溴化镁进行格氏反应，过硫酸氢钾复合盐氧化，动力学拆分，胺甲酰化，烯烃羟胺化，碱水解开环得到(I)。该路线采用不对称Sharpless环氧化进行动力学拆分构建所需的手性中心，但收率低，反应条件苛刻。中国专利(CN1743308)报道了以甲巯基苯甲醛为起始原料，HNL酶催化的不对称羟氰化反应为关键手性技术的制备(I)的合成路线。首先，对甲巯基苯甲醛与氰化钠经(R)-羟氰裂解酶催化进行不对称羟氰化反应。随后，经羟基保护、缩合、水解等，再经羰基二咪唑关环，氰基水解、酯化、还原,甲巯基经间氯过氧苯甲酸氧化、开环、氢化脱苄获得(I)。此路线采用酶催化建立手性中心，获得很好的立体选择性，但步骤太长，多次使用剧毒和昂贵试剂，总收率较低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种便于工业化生产的(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备方法。本专利技术提供的(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备方法，是将2-(N-取代氧甲酰基-取代苯甲酰氨基)乙酸酯经重排获得2-取代氧甲酰胺基-3-取代苯基-3-氧代丙酸酯；经过不对称转移氢化伴随动态动力学拆分获得(2S,3S)-α-取代氨基-β-羟基酯；再经构型翻转和脱保护获得(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇。具体步骤为：(1)化合物2-(N-(取代氧甲酰基)-取代苯甲酰胺基)乙酸酯(II)在碱存在下于有机溶剂中经N→C重排反应，制得2-取代氧甲酰胺基-3-取代苯基-3-氧代丙酸酯(III)；(2)化合物(III)在甲酸盐、表面活性剂存在下，于水中经配体钌催化剂催化不对称转移氢化伴随着动态动力学拆分，制得(2S,3S)-3-羟基-2-(取代氧甲酰胺基)-3-(取代苯基)丙酸酯(IV)；(3)化合物(IV)在碱作用下与甲磺酰氯在有机溶剂中经酯化反应，制得(2S,3S)-3-甲磺酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-3-(取代苯基)丙酸酯(V)；(4)化合物(V)于有机溶剂中经硼氢化物还原酯基，制得(1S,2R)-1-甲磺酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-1-(4-(取代苯基)-3-丙醇(VI)；(5)化合物(VI)在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)存在下于有机溶剂中与乙酸经SN2亲核取代反应，制得(1R,2R)-1-乙酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-1-(4-(取代苯基)-3-丙醇(VII)；(6)化合物(VII)在溶剂中经碱水解，制得(1R,2R)-2-(取代氧甲酰胺基)-1-(取代苯基)-1,3-丙二醇(VIII)；(7)化合物(VIII)在溶剂中经酸水解，制得(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)。其合成路线如式所示：式中，R1为甲巯基、甲亚砜基、甲砜基或硝基，R2为C1-C4烷基，R3为C1-C4烷基或苄基。本专利技术中，化合物(II)可通过与Org.Lett.2013,15,1342-1345中描述的类似方法制得。本专利技术步骤(1)中，由化合物(II)经N→C重排反应制备得化合物(III)时，所使用的碱，如叔丁醇钾或二异丙基氨基锂。所使用的有机溶剂，如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或和N,N-二甲基甲酰胺。化合物(II)与碱的摩尔比为1:1～2。反应温度为-80℃～25℃，反应时间为0.1～3h。本专利技术步骤(2)中，由化合物(III)通过不对称转移氢化伴随着动态动力学拆分制备化合物(IV)中，所使用的甲酸盐为甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂或甲酸铵。所使用的表面活性剂为吐温20，十二烷基磺酸钠或十六烷基三甲基溴化铵。所使用的钌配体催化剂为二价钌盐与手性1,2-二苯基配体原位形成的催化剂；所使用的1,2-二苯基配体为(S,S)-BnDPAE、(S,S)-BnDPEN或(S,S)-TsDPEN。所使用的二价钌盐为二氯苯基钌二聚体或二氯(对甲基异丙基苯基)钌二聚体。二价钌盐与手性1,2-二苯基配体的摩尔比为1:(2～3)。化合物(III):甲酸盐:表面活性剂:钌配体催化剂的摩尔比为1:(2～15):(0.1～0.5):(0.01～0.2)。反应温度为0℃～40℃。反应时间为12～48h。本专利技术步骤(3)中，由化合物(IV)与甲磺酰氯在有机溶剂中经酯化制备化合物(V)中，所使用碱为无机碱或有机碱，无机碱为钾或钠的氢氧化物(氢氧化钠或氢氧化钾)、钾或钠的碳酸氢盐或钾或钠的碳酸盐(碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸钾)，有机碱为C1-C4三取代胺(三乙胺或二异丙基乙胺)或吡啶。所使用的有机溶剂为C1-C4的卤代烃(二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，四氯化碳)、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯。化合物(IV):甲磺酰氯:碱的摩尔比为1:(1～1.5):(1～3)。反应温度为-20℃～25℃。反应时间为0.5～6h。本专利技术步骤(4)中，由化合物(V)通过氢化还原酯基制备化合物(VI)中，所使用有机溶剂为C1-C4醇(甲醇，乙醇或异丙醇)或四氢呋喃。所使用的硼氢化物为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钙。化合物(V)与硼氢化物的摩尔比为1:(1～5)。反应温度为0℃～40℃。反应时间为1～6h。本专利技术步骤(5)中，在碱DBU作用下，化合物(VI)与乙酸经SN2亲核取代反应制备化合物(VII)中，所使用有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。化合物(VI):DBU:乙酸的摩尔比为1:(0.5～1.5):(1～3)。反应温度为60℃～150℃。反应时间为6～24h。本专利技术步骤(6)中，在化合物(VII)碱水解制备化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇的制备方法，(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇的结构式为(I)所示：其特征在于合成路线为：其中，R1为甲巯基、甲亚砜基、甲砜基或硝基，R2为C1‑C4烷基，R3为C1‑C4烷基或苄基；制备的具体步骤为：(1) 化合物2‑(N‑(取代氧甲酰基)‑取代苯甲酰胺基)乙酸酯(II)在碱存在下于有机溶剂中经重排反应，制得2‑取代氧甲酰胺基‑3‑取代苯基‑3‑氧代丙酸酯(III)；(2) 化合物(III)在甲酸盐、表面活性剂存在下，于水中经配体钌催化剂催化不对称转移氢化伴随着动态动力学拆分，制得(2S,3S)‑3‑羟基‑2‑(取代氧甲酰胺基)‑3‑(取代苯基)丙酸酯(IV)；(3) 化合物(IV)在碱作用下与甲磺酰氯在有机溶剂中经酯化反应，制得(2S,3S)‑3‑甲磺酰氧基‑2‑(取代氧甲酰胺基)‑3‑(取代苯基)丙酸酯(V)；(4) 化合物(V)于有机溶剂中经硼氢化物还原酯基，制得(1S,2R)‑1‑甲磺酰氧基‑2‑(取代氧甲酰胺基)‑1‑(4‑(取代苯基)‑3‑丙醇(VI)；(5) 化合物(VI)在1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯(DBU)存在下于有机溶剂中与乙酸经SN2亲核取代反应，制得(1R,2R)‑1‑乙酰氧基‑2‑(取代氧甲酰胺基)‑1‑(4‑(取代苯基)‑3‑丙醇(VII)；(6) 化合物(VII)在溶剂中经碱水解，制得(1R,2R)‑2‑(取代氧甲酰胺基)‑1‑(取代苯基)‑1,3‑丙二醇(VIII)；(7) 化合物(VIII)在溶剂中经酸水解，制得(1R,2R)‑1‑取代苯基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇(I)。...

【技术特征摘要】
1.一种(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备方法，(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的结构式为(I)所示：其特征在于合成路线为：其中，R1为甲巯基、甲亚砜基、甲砜基或硝基，R2为C1-C4烷基，R3为C1-C4烷基或苄基；制备的具体步骤为：(1)化合物2-(N-(取代氧甲酰基)-取代苯甲酰胺基)乙酸酯(II)在碱存在下于有机溶剂中经重排反应，制得2-取代氧甲酰胺基-3-取代苯基-3-氧代丙酸酯(III)；(2)化合物(III)在甲酸盐、表面活性剂存在下，于水中经配体钌催化剂催化不对称转移氢化伴随着动态动力学拆分，制得(2S,3S)-3-羟基-2-(取代氧甲酰胺基)-3-(取代苯基)丙酸酯(IV)；(3)化合物(IV)在碱作用下与甲磺酰氯在有机溶剂中经酯化反应，制得(2S,3S)-3-甲磺酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-3-(取代苯基)丙酸酯(V)；(4)化合物(V)于有机溶剂中经硼氢化物还原酯基，制得(1S,2R)-1-甲磺酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-1-（4-(取代苯基))-3-丙醇(VI)；(5)化合物(VI)在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)存在下于有机溶剂中与乙酸经SN2亲核取代反应，制得(1R,2R)-1-乙酰氧基-2-(取代氧甲酰胺基)-1-（4-(取代苯基))-3-丙醇(VII)；(6)化合物(VII)在溶剂中经碱水解，制得(1R,2R)-2-(取代氧甲酰胺基)-1-(取代苯基)-1,3-丙二醇(VIII)；(7)化合物(VIII)在溶剂中经酸水解，制得(1R,2R)-1-取代苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)；步骤(1)中所使用的有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺；所使用的碱为叔丁醇钾或二异丙基氨基锂；化合物(II)与碱的摩尔比为1:（1~2）；反应温度为-80℃~25℃，反应时间为0.1~3h；步骤(2)中所使用的甲酸盐为甲酸的钾盐、钠盐或铵盐；所使用的表面活性剂为吐温、C6-C20烷基磺酸钠或四C1-C20烷基卤化铵盐；所使用的钌配体催化剂为二价钌盐与手性1,2-二苯基配体原位形成的催化剂；化合物(III):甲酸盐:表面活性剂:钌配体催化剂的摩尔比为1:（2~15）:（0.1~0.5）:（0.01~0.2）；反应温度为0℃~40℃；反应时间为12~48h；步骤(3)中所使用碱为无机碱或有机碱，无机碱为钾或钠的氢氧化物、钾或钠的碳酸氢盐或钾或钠的碳酸盐，有机碱为C1-C4三取代胺或吡啶；所使用的有机溶剂为C1-C4的卤代烃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯；化合物(IV):甲磺酰氯:碱的摩尔比为1:（1~1.5）:（1~3）；反应温度为-20℃~25℃；反应时间为0.5~6h；步骤(4)中所使用有机溶剂为C1-C4醇或四氢呋喃；所使用的硼氢化物为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钙；化合物(V)与硼氢化物的摩尔比为1:（1~5）；反应温度为0℃~40℃；反应时间为1~6h；步骤(5)中所使用有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；化合物(VI)...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，王新龙，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31