一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(V)的合成方法。其特征在于以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)为原料，经不对称氢化还原为甲磺酰基乙醇(II)、甲基磺酰酯(III)、叠氮化(IV)、氢化还原后得到高手性纯度的手性胺中间体(V)。该合成路线简洁、反应工艺稳定、环保经济、成本低廉等优点，而且催化氢化反应催化剂用量少，转化率达98％以上，经手性醇可以以非常好的收率和纯度制备得到手性胺，具有很好的商业价值，也为阿普斯特手性胺中间体的合成开辟了一条新的途径。

【技术实现步骤摘要】
一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法
本专利技术属于医药化工中间体合成领域，主要是提供一种阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的合成方法。
技术介绍
阿普斯特(Apremilast)，化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是由Celgene公司开发的一种选择性PDE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服药物上市，2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣(又称斑块型银屑病)，商品名为Otezla。阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，能选择性地抑制PDE4，可特异性作用于环磷酸腺苷(cAMP)，PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，并通过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)而产生抗炎活性，临床主要用于治疗银屑病性关节炎和斑块型银屑病。[张建忠.2014年3月FDA批准新药概况[J].上海医药,2014,35(9):61-62]，[宋顺德,汤慧芳.环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展[J].浙江大学学报(医学版),2014,3:353-358]。Celgene公司首先在一系列专利和文献中公开了制备阿普斯特方法(Mulleretal.SubstitutedphenethylsulfonesandmethodofreducingTNFαlevels.US6020358,2000；Mulleretal.(+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetyl-aminoisondoline-1,3-dione:andmethodsofsynthesisandcompositionsthereof.US7427638,2008；Hon-WahManetal.JournalofMedicinalChemistry,2009,52(6):1522-1524.)，合成路线主要如下：该路线通过先合成手性胺中间体和酸酐中间体，再经过二者胺化得到阿普斯特。由此可见手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的合成是制备阿普斯特的关键，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。由手性胺中间体可以直接制备阿普斯特，工艺简便快速，适合工业化生成，因此该中间体具有广泛的应用前景。但是在此类工艺中，手性胺中间体需要使用N-乙酰-L-亮氨酸来进行手性拆分，将导致手性胺中间体收率偏低，阿普斯特的合成成本价格偏高。Celgene公司随后对手性胺中间体的合成方法进行改进。US20130217918公开了以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛等原料经手性诱导直接制备手性胺中间体的多种合成路线。其中经(S)-α-苯乙胺手性诱导的主要有以下三种合成路线。第一种是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料，经手性诱导生成烯胺化合物，再经还原和脱N-苄基保护制得手性中间体。第二和第三种则以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，同样通过使用手性试剂加成诱导出手性，并且经加成、脱保护等步骤制得手性胺中间体。以上的手性合成方法与拆分相比，具有成本降低、产率提高和经济环保等优点，但是也有一定的局限性，如工艺周期长，难以实现工业化或使用的试剂价格比较高昂等。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种成本低廉、产品质量良好的新的合成(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的方法。本专利技术的目的是通过下列技术措施实现的：一种合成阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(V)的新工艺，包括以下步骤：(1)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)以溶剂C溶解并通氩气鼓泡除气后，加入BIMAH系列催化剂A，加入碱B，充入氢气，在0～60℃下搅拌8-16h，过滤，旋蒸除去溶剂，得到(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)。(2)将得到的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)以溶剂E溶解后，加入缚酸剂D，0～5℃下滴加磺酰氯F，滴完之后在20～30℃下搅拌1～8h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得得到(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)；(3)将得到的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)溶于溶剂G中，加入2～5当量的叠氮化物H，在30～100℃下搅拌8～16h，加水稀释后，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)；(4)将(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)以溶剂I溶解后，加入钯碳氢化，在5～25℃下搅拌16～40h，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品过柱得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(V)。步骤(1)所述的催化剂A是由DIOP、BINAP、Josiphos等磷配体中的任意一种与BIMAH配体及钌氯苯制备而来的BIMAH系列催化剂，优选DIOP-RuCl2-Me-BIMAH体系催化剂。步骤(1)所述的碱B为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钾、氨基钠中的任意一种，优选叔丁醇钾。步骤(1)所述的溶剂C是甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、对二甲苯、乙腈中的任意一种或多种的任意比例的混合溶剂，优选甲苯和叔丁醇的混合溶剂。步骤(2)所述的缚酸剂D为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种，优选三乙胺。步骤(2)所述的溶剂E为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一种或多种的混合，优选二氯甲烷。步骤(2)所述的磺酰氯F为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯中的任意一种，优选甲基磺酰氯。步骤(3)所述的溶剂G为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、氮甲基吡咯烷酮、乙腈中的任意一种或多种的混合，优选二甲基亚砜。步骤(3)所述的叠氮化物H为叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮磷酸二苯酯中的任意一种，优选叠氮化钠。步骤(4)所述的溶剂I为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种或多种的混合，优选甲醇。步骤(1)所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)与溶剂C投料比为1：10～1：100，优选1：30。步骤(1)所述的催化剂A与1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)的投料摩尔比为1：100～1：100000，优选1：20000。步骤(1)所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)与碱B的投本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙酮(I)以溶剂C溶解并通氩气鼓泡除气后，加入BIMAH催化剂A，加入碱B，充入氢气，在0～60℃下搅拌8‑16h，过滤，旋蒸除去溶剂，得到(R)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙醇(II)；(2)将得到的(R)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙醇(II)以溶剂E溶解后，加入缚酸剂D，0～5℃下滴加磺酰氯F，滴完之后在20～30℃下搅拌1～8h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得得到(R)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)；(3)将得到的(R)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)溶于溶剂G中，加入2～5当量的叠氮化物H，在30～100℃下搅拌8～16h，加水稀释后，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到(S)‑4‑(1‑叠氮基‑2‑(甲基磺酰基)乙基)‑2‑乙氧基‑1‑甲氧基苯(IV)；(4)将(S)‑4‑(1‑叠氮基‑2‑(甲基磺酰基)乙基)‑2‑乙氧基‑1‑甲氧基苯(IV)以溶剂I溶解后，加入钯碳氢化，在20～30℃下搅拌16～40h，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品过柱得阿普斯特手性胺中间体(S)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)]‑1‑甲磺酰基‑2‑乙胺(V)；其中，催化剂A是由DIOP、BINAP、Josiphos等磷配体中的任意一种与BIMAH配体及钌氯苯制备而来的BIMAH系列催化剂；碱B为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钾、氨基钠中的任意一种；溶剂C是甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、对二甲苯、乙腈中的任意一种或多种的混合；缚酸剂D为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N‑二甲基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种；溶剂E为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一种或多种的混合；磺酰氯F为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯中的任意一种；溶剂G为二甲基亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、氮甲基吡咯烷酮、乙腈中的任意一种或多种的混合；叠氮化物H为叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮磷酸二苯酯中的任意一种；溶剂I为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种或多种的混合。...

【技术特征摘要】
1.一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)以溶剂C溶解并通氩气鼓泡除气后，加入催化剂A，加入碱B，充入氢气，在0～60℃下搅拌8-16h，过滤，旋蒸除去溶剂，得到(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)；(2)将得到的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)以溶剂E溶解后，加入缚酸剂D，0～5℃下滴加磺酰氯F，滴完之后在20～30℃下搅拌1～8h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)；(3)将得到的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)溶于溶剂G中，加入2～5当量的叠氮化物H，在30～100℃下搅拌8～16h，加水稀释后，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)；(4)将(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)以溶剂I溶解后，加入钯碳氢化，在20～30℃下搅拌16～40h，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品过柱得阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(V)；其中，催化剂A是DIOP-RuCl2-Me-BIMAH催化剂；碱B为叔丁醇钠、叔...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐亮，蒙发明，陈汝婷，杨尉，穆罕默德·马卡，
申请(专利权)人：中山奕安泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44