本发明专利技术公开了一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，纯化后的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺- N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下反应生成得到 (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，通过丙酮和乙醇混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿普斯特。本发明专利技术的优点在于：本发明专利技术通过更换溶剂、添加催化剂，大大缩短了反应时间，并且制得手性纯度高达99.8%的阿普斯特。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种高手性纯度的阿普斯特 的制备方法。
技术介绍
阿普斯特化学名为（S)-2--4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，其化学结构式为： 阿普斯特于2014年3月25日获美国FDA批准上市，商品名为Otezla，用于治疗 银肩病关节炎。阿普斯特是首个获批上市的磷酸二酯酶（PDE4)抑制剂类新型小分子口服 药，由新泽西州Summit的Celgene公司制造，具有良好的疗效和高安全性，改变了全球 银肩病关节炎的治疗现状。 但是现有的（S)-2--4-乙酰 基氨基异吲哚啉-1，3-二酮由3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐和（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺在醋酸为溶剂的情况下回流过夜反应生成，反应时间 长，并且阿普斯特的手性纯度降低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，现提供一种高手性纯度 的阿普斯特的制备方法。 为实现上述目的，本专利技术的技术方案是：， 其创新点在于：所述制备方法如下：将化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺 酰基）-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物（S) -2- (3-乙氧 基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，纯化后的化合 物（S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮 氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下反应生成得到化 合物（S)-2--4-乙酰基氨基异吲哚 啉-1，3-二酮，通过丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿普斯特。 进一步的，所述化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰 基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体制备方法为：在反应温度为65~70°C， 选用280~420ml的甲醇作为溶剂的条件下，将40~60g化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺与16~22g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应 得到40~60g化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。 进一步的，所述化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰 基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体纯化方法为：在反应温度为65~70°C， 选用220~420ml甲醇作为溶剂，回流温度下精制得到纯化的（S) -2- (3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，所述回流温度为65~ 70。。。 进一步的，所述化合物（S)-2--4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮的具体制备方法为：选用320~480ml甲苯为溶 剂，32~48ml醋酸为催化剂，将纯化后的16~24g化合物（S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与8~12g化合物3-乙 酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反应2~3h，得到16~24g化合物（S)-2--4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，所述回流温 度为110~120°C。 进一步的，所述高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为：将16~24g化合 物（S) -2- -4-乙酰基氨基异吲哚 啉-1，3-二酮放入溶剂中，在50~60°C条件下重结晶得到高纯度阿普斯特，所述溶剂为 64~96ml丙酬和126~192ml乙醇的混合物。 本专利技术的有益效果如下：本专利技术通过更换溶剂、添加催化剂，大大缩短了反应时 间，制得阿普斯特粗品，再经过丙酮和乙醇混合溶剂重结晶，能够有效抑制阿普斯特合成过 程中手性中心的翻转，从而制得手性纯度高达99. 6%的阿普斯特。【具体实施方式】 以下由特定的具体实施例说明本专利技术的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明 书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点及功效。 本专利技术的反应方程如下：实施例1 ，将化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物 (S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨 酸盐，纯化后的化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺- N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下 反应生成得到化合物（S)-2--4-乙酰 基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，通过丙酮和乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿 普斯特。 化合物（S)-2_ (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)_乙-2-基胺-N-乙 酰基-L-亮氨酸盐的具体制备方法为：在反应温度为65~70°C，选用280ml的甲醇作为溶 剂的条件下，将40g化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺 与16g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到40g化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。 化合物（S)-2_ (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)_乙-2-基胺-N-乙 酰基-L-亮氨酸盐的具体纯化方法为：在反应温度为65~70°C，选用220ml甲醇作为溶剂， 回流温度下精制得到纯化的（S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基 胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，回流温度为65°C。 化合物（S)-2--4-乙酰基氨基 异吲哚啉-1，3-二酮的具体制备方法为：选用320ml甲苯为溶剂，32ml醋酸为催化剂，将 纯化后的16g化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与Sg化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反应2~3h， 得到16g化合物（S)-2--4-乙酰基氨 基异吲哚啉-1，3-二酮，回流温度为IKTC。 高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为：将16g化合物（S)-2--4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮放入溶剂中， 在50~60°C条件下重结晶得到高纯度阿普斯特，溶剂为64ml丙酮和126ml乙醇的混合物。 本实施例制得的阿普斯特的手性纯度高达99. 6%。 实施例2 ，将化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物 (S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨 酸盐，纯化后的化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下 反应生成得到化合物（S)-2--4-乙酰 基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，通过丙酮和乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿 普斯特。 化合物（S)-2_ (3-乙氧基-4本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其特征在于：所述制备方法如下：将化合物2‑（3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基）‑1‑（甲磺酰基）‑乙‑2‑基胺与化合物N‑乙酰基‑L‑亮氨酸成盐反应得到化合物（S）‑2‑（3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基）‑1‑（甲磺酰基）‑乙‑2‑基胺‑ N‑乙酰基‑L‑亮氨酸盐，纯化后的化合物（S）‑2‑（3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基）‑1‑（甲磺酰基）‑乙‑2‑基胺‑ N‑乙酰基‑L‑亮氨酸盐再与化合物3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下反应生成得到化合物(S)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲磺酰基乙基]‑4‑乙酰基氨基异吲哚啉‑1,3‑二酮，通过丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿普斯特。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄乐群，胡丰锦，
申请(专利权)人：南京美嘉宁逸医药研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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