3-(吲哚-3-基)丙烯酸衍生物及其用作NMDA拮抗剂制造技术

式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的加成盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｚ为氢、－ＣＨ↓［３］或－Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］； Ｘ和Ｙ表示－ＯＨ、生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺； Ｒ表示１－３个独立选自下列基团的取代基：氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素、－ＣＦ↓［３］或－ＯＣＦ↓［３］； Ｒ↓［１］表示１－３个独立选自下列基团的取代基：氢、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素、－ＣＦ↓［３］或－ＯＣＦ↓［３］。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1993年10月19日申请、申请号08/139,323的部分继续申请，它又是1993年5月27日申请、现在放弃的申请号08/068,367的部分继续申请。本专利技术涉及新的一类兴奋性氨基酸拮抗剂。这些新的拮抗剂即3-(吲哚-3-基)丙烯酸衍生物可用作NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗剂。它们优先结合到与许多病症的治疗有关的NMDA受体复合物上的对士的宁不敏感的甘氨酸结合部位上。本专利技术的另一方面涉及它们在治疗许多疾病中的用途以及涉及含有这些兴奋性氨基酸拮抗剂的药物组合物。根据本专利技术，现已发现可用式(I)表示的一类新的NMDA拮抗剂及其生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺和药物上可接受的加成盐 其中Z为氢、-CH3或-C2H5；R表示1-3个独立选自下列基团的取代基氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CF3或-OCF3；R1表示1-3个独立选自下列基团的取代基氢、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CF3或-OCF3；X和Y表示-OH、生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺。在本申请中使用a)术语“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；b)术语“C1-4烷氧基”是指含有1-4个碳原子的支链或直链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；c)术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子；d)术语“生理上可接受的酯”是指使本申请的化合物起NMDA拮抗剂作用的任何无毒酯或任何前药；这些生理上可接受的酯可选自但不限于这些化合物及其药物上可接受的加成盐，其中X和Y可各自独立地表示-OR2、-OCH2OR2或-O-(CH2)P-NR5R6；R2表示C1-4烷基、苯基、取代的苯基或其中苯基环可被任意取代的苯基烷基；R5和R6各自独立表示C1-4烷基或与相邻的氮原子一起形成哌啶子基、吗啉代或吡咯烷子基。e)术语“生理上可接受的酰胺”是指使本申请的化合物起NMDA拮抗剂作用的任何无毒酰胺或任何前药；这些生理上可接受的酰胺可选自但不限于这些化合物及其药物上可接受的加成盐，其中X和Y可各自独立地表示-NR3R4；R3和R4各自独立表示氢、苯基、取代的苯基或苯基烷基或C1-4烷基；或R3和R4与相邻的氮原子一起形成环-CH2-CH2-Z-CH2-CH2-其中Z为一条键、O、S或NR7其中R7为氢或C1-4烷基；这些环包括但不限于哌啶子基、吗啉代或硫代吗啉代、哌嗪子基、N-甲基哌嗪子基或吡咯烷子基。f)术语“苯基”或“Ph”是指下式苯基(C6H5) g)术语“取代的苯基”是指下式苯基 它可具有1至3个独立选自下列基团的取代基氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN和-NO2。这些取代基可相同或不同且可位于邻位、间位或对位的任一位置；h)术语“苯基烷基取代基”或“苯基烷基”是指如下结构-(CH2)m-C6HxZy，其中m为1-3的整数。该苯基环可按(g)中所述的方式取代；i)符号 是指立体化学未被指明的一条键。j)术语“药物上可接受的加成盐”是指酸加成盐或碱加成盐术语“药物上可接受的酸加成盐”是指式(I)表示的碱化合物或其任何中间体的任何无毒有机酸或无机酸的加成盐。形成合适的盐的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸的金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的有机酸实例包括一、二和三羧酸，这些酸的实例为乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以水合形式或基本上无水形式存在，这些化合物的酸加成盐一般可溶于水和各种亲水有机溶剂，并且与其游离碱形式相比，它们通常具有较高的熔点。术语“药物上可接受的碱加成盐”是指式(I)表示的化合物或其任何中间体的任何无毒有机碱或无机碱的加成盐。形成合适的盐的碱实例包括碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、钾、钙、镁或钡；氨以及脂族、环状或芳族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。式(I)化合物可以几何异构体形式存在，在本申请中涉及任一式(I)化合物时均指包括特定的几何异构体或异构体的混合物。这些特定的异构体可用本领域公知的方法如色谱法和选择结晶法分离和回收。式(I)包括的化合物的具体实例包括a)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，b)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，c)(E)-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，d)(Z)-2苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，e)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-5，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，f)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-5，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，g)(E)-2-苯基-3-(5，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，h)(Z)-2-苯基-3-(5，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，i)(E)-N-甲基-2-苯基-3-(2-甲基氨基羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺，j)(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(2-甲基氨基羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺，k)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，l)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，m)(E)-2-苯基-3-(6-氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，n)(Z)-2-苯基-3-(6-氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，o)(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，p)(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，q)(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，r)(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，s)(E)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，t)(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，u)(E)-2-(4-氨基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，v)(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，w)(E)-2-(4-氯苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，x)(Z)-2-(4-氯苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，y)(E)-2-(4-氯苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，z)(Z)-2-(4-氯苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，aa)(E)-2-(4-甲基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，bb)(Z)-2-(4-甲基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：F·G·塞利图罗，B·M·巴伦，B·L·哈里松，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：