用4-位取代的2-丁酮制备萘丁酮制造技术

公开了钯催化的芳基卤化物和烯基卤化物与乙烯基化合物的偶合。同时也公开了涉及钯催化的４－位取代的和６－位取代的２－甲氧基萘偶合形成萘丁酮的优选实施方案。这个新反应的优点在于，一般在本领域中被直接用于制备萘丁酮的甲基乙烯基酮就在原位形成。我们发现了一种利用原位形成的甲基乙烯基酮的机制，从而避免了使用昂贵的、有毒的和不稳定的甲基乙烯基酮原料。该反应可用于多种具有药物活性的化合物和非药物活性的化合物的制备。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物活性化合物及其制备方法和用途，更具体地，本专利技术涉及萘丁酮(nabumetone)的合成和使用。
技术介绍
4-(6′-甲氧基-2′-萘基)丁-3-烯-2-酮(式4)是一种生产4-(6′-甲氧基-2′-萘基)丁-2-酮(一种非固醇类消炎药(已知为萘丁酮(式1)))的很有价值的中间体。 本领域中一般按照US5,225,603(引入本文供参考)中所描述的、通过钯(Pd)催化的6-溴-2-甲氧基萘(BMON)与甲基乙烯基酮(MVK)的偶合来制备萘丁酮。MVK价格昂贵，具有有限的(化学)稳定性，并且具有与它相关的毒性。工业上正在寻找用于合成萘丁酮的MVK的替代品。US4,061,779公开了氢化4-(6′-甲氧基-2′-萘基)丁-3-烯-2-酮来生产最终产物萘丁酮。然而使用了价钱高的6-甲氧基-2-萘甲醛来制备萘丁酮(4)，6-甲氧基-2-萘甲醛是一种价格昂贵的试剂。荷兰专利申请8900721公开了另一种用于生产萘丁酮的反应，其中用4-氯-2-丁酮或4-二乙基氨基-2-丁酮代替MVK和非均相催化剂披钯炭。在荷兰专利申请8900721中所述的条件下，4-位取代的2-丁酮生产了一种作为主要产物或在某些情况下数量占绝对多数的产物的二芳基加合物4，4-二(6′-甲氧基萘-2′-基)丁-3-烯-2-酮。因此，寻找高产率地、安全地、经济地获得萘丁酮的方法。专利技术概述本专利技术一般涉及包含催化，优选钯催化芳基卤化物和烯基卤化物与乙烯基化合物偶合的化学反应。这种反应通常称作Heck反应。本专利技术中，Heck催化剂是用氯化钯和三苯基膦在一种有机溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下原位产生的。本专利技术采用了Heck技术，具体涉及一种制备萘丁酮(1)的方法，包括使取代的丁酮 其中X为CH3SO3，OR，NR2，或卤素，每个R独立地为氢原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基或芳氧基羰基；与取代的甲氧基萘 其中Y＝卤素，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，卤素负离子；在合适的反应条件下，在一种均相催化剂的存在下接触，然后氢化反应产物，生产出下式化合物 另外，本专利技术包括使下式的化合物 其中X为CH3SO3或OR，每个R独立地为氢原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基或芳氧基羰基；与取代的甲氧基萘 其中Y＝卤原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，卤素负离子；在合适的反应条件下，在一种非均相催化剂的存在下反应生成4，然后氢化反应产物，生产出萘丁酮(1)。 上文所述的每个反应，不论是用均相催化剂还是用非均相催化剂，都可在丁酮与萘衍生物之间的偶合反应结束时停止并分离出所得的偶合产物。合适的反应条件一般包括大约100-200℃范围的温度，大约0-1500psi范围的压力和大约10分钟至24小时的反应时间。一种催化剂，优选一种均相的钯催化剂，优选是通过二氯化钯与三苯基磷的偶合而在原位产生的。均相催化剂和非均相的催化剂以相对于萘原料大约0.005-1.0％摩尔存在。然后氢化(分离或未进行分离)丁酮与萘衍生物的偶合反应产物，生成所要的产物萘丁酮。优选实施方案的详细描述本专利技术涉及一种制备萘丁酮的新方法，它不直接使用价格昂贵的MVK。现已发现，均相的钯催化的2-溴-6-甲氧基萘与4-位取代的2-丁酮反应，以高的产率产生丁烯酮(4) 本专利技术的一个优选的实施方案包括一种制备萘丁酮前体(4)和对前体进行后处理以得到萘丁酮产物的方法，包括使取代的丁酮 其中X为CH3SO3，OR，NR2，或卤素，每个R独立地为氢原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基或芳氧基羰基；与取代的甲氧基萘 其中Y＝卤原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，卤素负离子；在合适的反应条件下，在一种均相催化剂的存在下接触，然后氢化反应产物，生产出式(1)化合物 另外，本专利技术包括制备4-(6′-甲氧基-2′-萘基)丁-3-烯-2-酮，包括使取代的丁酮 其中X为CH3SO3或OR，每个R独立地为氢原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基或芳氧基羰基；与取代的甲氧基萘 其中Y＝卤原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，卤素负离子；在合适的反应条件下，在一种非均相催化剂的存在下接触，然后氢化反应产物，生产出式(1)化合物。 本专利技术另一个优选的实施方案是式5的4-位取代的酚 其中Y的定义如上，与式2的4-位取代的2-丁酮，在合适的反应条件下发生偶合反应，生成4-(4′-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮，然后对该丁酮可以进行也可以不进行氢化，生成4-(4′-羟基苯基)-2-丁酮(覆盆子酮)。另一种制备4-芳基丁-3-烯-2-酮的方法，包括使一种取代的芳烃，ArY，一种钯盐，一种膦配基化合物，与选自甲基乙烯基酮和4-位取代的2-丁酮衍生物在适当条件下接触。其中Ar是取代的或未取代的苯基或萘基；Y＝卤原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，卤素负离子；X为CH3SO3，OR，或卤化物，每个R独立地为氢原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基或芳氧基羰基。还有一种制备4-芳基丁-3-烯-2-酮的方法包括使一种取代的芳烃，ArY，一种均相的钯催化剂，和一种4-位取代的2-丁酮衍生物 其中X＝CH3SO3，OR，NR2，或卤素，每个R独立地为氢原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基或芳氧基羰基；与取代的甲氧基萘 其中Y＝卤原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，卤素负离子；Ar是取代的或未取代的苯基或萘基，在适当条件下接触。还有另一种制备4-芳基丁-3-烯-2-酮的方法，包括使一种取代的芳烃，ArY，一种非均相的催化剂优选一种非均相的钯催化剂和一种下式的4-位取代的2-丁酮衍生物 其中X＝CH3SO3或OR，每个R独立地为氢原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基或芳氧基羰基；与取代的甲氧基萘 其中Y＝卤原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，卤素负离子；Ar是取代的或未取代的苯基或萘基，在适当的反应条件下接触。还涉及另外一种制备4-芳基丁-3-烯-2-酮的方法，包括使一种溶剂，一种取代的芳烃，ArY，和一种选自甲基乙烯酮的化合物和一种下式的4-位取代的2-丁酮衍生物 其中X＝CH3SO3，OR，NR2或卤化物；每个R独立地为氢原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基或芳氧基羰基；Ar是取代的或未取代的苯基或萘基；Y＝卤原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，卤素负离子；在适当的条件下接触，生成4-芳基丁-3-烯-2-酮，然后在适当的条件下，在一种溶剂的存在下，氢化4-芳基丁-3-烯-2-酮，其中的4-芳基丁-3-烯-2-酮在氢化前没有分离出来。还涉及另一种制备4-芳基2-丁酮的方法，包括使一种4-芳基丁-3-烯-2-酮，一种钯催化剂和氢气，在碱存在或不存在下，在适当的条件下接触。在芳烃衍生物与MVK或其4-位取代的2-丁酮替代物的偶合反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备４－（６′－甲氧基－２′－萘基）－丁－３－烯－２－酮的方法，包括使下式的化合物＊＊＊其中Ｘ＝ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［３］或ＯＲ；每个Ｒ独立地为氢原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基或芳氧基羰基； 与取代的甲氧基萘＊＊＊其中Ｙ＝卤素，Ｎ↓［２］↑［＋］Ｚ↑［－］；Ｎ＝氮原子；Ｚ＝ＢＦ↓［４］↑［－］，ＨＳＯ↓［４］↑［－］，卤素负离子；在合适的反应条件下，在一种非均相催化剂的存在下接触，然后氢化反应产物，生成下式的化合 物：＊＊＊。

【技术特征摘要】
US 1995-6-7 08/473,603;US 1996-4-9 08/629,6561.一种制备4-(6′-甲氧基-2′-萘基)-丁-3-烯-2-酮的方法，包括使下式的化合物 其中X＝CH3SO3或OR；每个R独立地为氢原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基或芳氧基羰基；与取代的甲氧基萘 其中Y＝卤素，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，卤素负离子；在合适的反应条件下，在一种非均相催化剂的存在下接触，然后氢化反应产物，生成下式的化合物2.权利要求1的方法，其中合适的反应条件包括大约125-200℃范围的温度。3.权利要求2的方法，其中合适的反应条件包括大约130-140℃范围的温度。4.权利要求1的方法，其中使丁酮与萘化合物在一种钯(II)催化剂的存在下接触。5.权利要求4的方法，其中所说的催化剂从一种钯(II)盐和一种膦配基化合物生成。6.权利要求5的方法，其中所说的催化剂是二氯-双(三苯基膦)钯(II)。7.权利要求4的方法，其中所说的催化剂的量大约为萘原料的0.005-1.0摩尔％。8.权利要求1的方法，其中合适的反应条件包括一种选自选自二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和乙酰胺的有机溶剂。9.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR弗里奇，M阿斯拉姆，DE里奥斯，JC史密斯，
申请(专利权)人：赫希斯特人造丝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]