西兰塞特隆的抗外消旋的稳定的药物制剂制造技术

说明了含有西兰塞特隆或其酸加成盐作为活性物质的固态或液态药物制剂，它们含有为稳定西兰塞特隆足够剂量的生理耐受的水溶性酸性添加剂，酸性添加剂选自带有２至１２个碳原子和第一ｐＫｓ↑［－］值为１．１至４．８之间的一元或多元有机酸、上述的多元有机酸的酸性盐和其第一可使用的ｐＫｓ↑［－］值为１．５至７．５之间的生理耐受多元无机酸的酸性盐。此外还说明了酸性添加剂在药物制剂中使西兰塞特隆抗外消旋稳定化的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有西兰塞特隆(Cilansetron)作为活性物质的、固态和液态的药物制剂，它含有足量的生理耐受性水溶性酸性添加剂，以使西兰塞特隆具有抗外消旋的稳定性。此外本专利技术还涉及这种酸性添加剂的应用，用于使西兰塞特隆在药物制剂中抗外消旋稳定。由EP-B 0 297 651已知，西兰塞特隆是R-(-)5，6，9，10-四羟基-10--4H-吡啶并-咔唑-11(8H)-酮的发生学名称。该化合物可以按照本专利中说明的已知方法或与此类似的方法制备。此外由EP-A 0 768 309已知由西兰塞特隆获得对映体的方法。西兰塞特隆具有5HT-拮抗的特性并且可以作为药物活性物质应用。由EP-B 0 601 345已知西兰塞特隆用于治疗下消化道疾病。西兰塞特隆是一种光学活性化合物。在药物制剂中，西兰塞特隆可以随着时间、尤其是当开放贮存时通过环境影响而部分地被外消旋化，使其药物制剂中除西兰塞特隆以外还存在光学活性异构体。因此对药物制剂而言，希望其中所含有的活性物质以持续不变的统一形式存在。本专利技术的目的是，制备含有西兰塞特隆或者其生理耐受酸加成盐作为活性物质的液态或固态的药物学制剂，其中西兰塞特隆是抗外消旋稳定的。本专利技术的目的是在常规治疗作用剂量中含有活性西兰塞特隆或者其生理耐受酸加成盐的药物学制剂，其特征在于，该制剂还含有使西兰塞特隆抗外消旋稳定的、合适剂量的至少一种生理耐受水溶性的酸性添加剂。此外本专利技术的目的还包括该酸性添加剂的应用，以使西兰塞特隆或者其酸加成盐是抗外消旋稳定的，尤其是在药物制剂中稳定的。按照本专利技术，西兰塞特隆或其生理耐受盐被施以抗外消旋的稳定化处理。作为酸加成盐合适的有西兰塞特隆与无机酸例如硫酸或卤氢酸、尤其是氯氢酸、或者与生理性耐受的有机酸的盐。优选应用的酸加成盐为西兰塞特隆-氢氯化物，它通常以固态的形式作为单水合物存在。为了在固态或液态的药物学制剂中使西兰塞特隆或其酸加成盐抗外消旋稳定化，合适作为生理性耐受的水溶性酸性添加剂的有带有2至12个碳原子和第一pKS-值在1.1和4.8之间的一元或多元有机酸、其第一可使用的pKS-值在1.5和7.5之间的前述多元有机酸的酸性盐和多元无机酸的酸性盐、以及这些化合物的混合物。在固态药物制剂中，应用固态水溶性的酸性添加剂。在液态药物制剂中，可以应用固态或液态水溶性酸性添加剂。作为固态酸性添加剂例如可以应用丙二酸、扁桃酸、草酸、乳酸、乳糖酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸或者这些酸的生理耐受的酸性盐。还可以考虑无机酸的酸性盐例如磷酸或硫酸的酸性盐以及这些化合物的混合物，优选磷酸的酸性盐例如生理耐受的二氢磷酸盐。在液态药物学制剂中，可以应用上述固态酸性添加剂，此外还可以应用生理耐受的液态有机酸，例如醋酸。多为多元酸的酸性盐考虑例如其生理耐受的碱金属-或碱土金属盐，尤其是其钠-、钾-或钙盐或其铵盐。本专利技术的西兰塞特隆的药物学制剂含有通常药物学作用剂量的西兰塞特隆。例如的固态药物制剂中西兰塞特隆剂量可以是每克制剂中含有约10mg至约250mg之间，而液态制剂中西兰塞特隆的通常剂量为每毫升制剂中含有约1mg至约10mg。按照本专利技术的稳定化制剂优选含有西兰塞特隆的酸加成盐，尤其是西兰塞特隆-氢氯化物。事实证明，生成西兰塞特隆的酸加成盐所必需的酸的剂量本身通常是不足以有效地保护西兰塞特隆避免外消旋化。因此作为水溶性的酸性成份，本药物制剂含有形成西兰塞特隆的酸加成盐所必需的酸以及酸性添加剂。只有通过本专利技术来配制具有生理耐受的水溶性酸性添加剂进行的药物制剂，方使西兰塞特隆有满意可靠的对抗外消旋化的稳定性。只要在固态药物制剂中应用其第一pKS-值为1.1和4.8之间的有机酸作为酸性添加剂，则水溶性酸成份对西兰塞特隆的分子比约在1.02∶1至5.0∶1之间，优选在1.15∶1至3.0∶1之间。只要存在一种西兰塞特隆的酸加成盐，则制剂中的酸含量由酸加成盐中存在的酸性部份提供。因此在西兰塞特隆的酸加成盐的固态药物制剂中，添加的水溶性酸性添加剂对西兰塞特隆-酸加成盐的分子比约在0.02∶1至约4.0∶1之间有利，优选约在0.15∶1至2.0∶1之间。这样在通常的西兰塞特隆-氢氯化物-单水合物含量为4.68mg的150mg的片剂形式中，例如通过使之含有约0.05mg至10.0mg的柠檬酸、优选约0.3mg至4.0mg的柠檬酸，则能有效地使西兰塞特隆抗外消旋化稳定。优选在固态药物制剂中应用第一pKS-值为1.1至4.8之间的固态有机酸。尤其可以应用抗坏血酸和/柠檬酸。如果在固态药物制剂中应用具有较高pKS-值、例如在4.8至7.5之间的酸性添加剂，则水溶性酸成份对西兰塞特隆的分子比适于为大约4∶1至10∶1之间，优选在大约5∶1至8∶1之间。将该弱酸性添加剂应用于西兰塞特隆的固态药物制剂中，可以使活性物质明显地抗外消旋化稳定，尤其是当出现潮湿时。如果固态药物制剂含有西兰塞特隆酸加成盐，则在所观察的制剂中西兰塞特隆-酸加成盐的含量越高，则该制剂中的西兰塞特隆越稳定地抗外消旋化。因此根据固态制剂中西兰塞特隆-酸加成盐的含量不同，可以在所给定的剂量范围内添加或高或低剂量的酸性添加剂。这样例如在具有较高西兰塞特隆-酸加成盐含量的固态制剂中，例如在150mg重量的片剂中含有18.72mg西兰塞特隆-氢氯化物-单水合物，可以通过添加酸性添加剂，使活性物质获得更好的抗外消旋化的稳定性。总的来说，酸性添加剂的成份不应超过固态制剂的50％重量，以保障混合物有良好的可处理性，例如能较好地压制成片剂。优选这样一些的按本专利技术固态制剂，它们通过溶解于2500倍重量水中，这基于制剂中所含有的西兰塞特隆的量计，形成的水溶性溶液或悬浮液的pH值在2.5至4.5之间，优选在3.0和4.0之间。如果将通常的150mg重量和西兰塞特隆含量为4mg的表1中所说明的本专利技术组合物1至4的片剂在10.0ml水中分解，并且待水溶性成份充分溶解后按照已知的方法确定pH-值，则这样pH-值例如为3.8至4.0。如果在相同的条件下代替本专利技术片剂1至4而测定不稳定的对比组合物，例如表1中的片剂1a至4a，则pH-值为5.0至5.3。为使固态药物制剂中的西兰塞特隆抗外消旋化稳定，大多数情况下，于每克固态制剂中使水溶性酸性成份的总含量在大约5·10-5摩尔至2.5·10-3摩尔之间，优选在6·10-5摩尔至8·10-4摩尔之间即已足够。同样地也可以提高酸性添加剂的含量，但一般这不再提高稳定性效应。固态药物制剂例如有口服用药制剂如片剂、糖衣丸剂、胶囊、粉剂或粒剂。此外本专利技术固态药物制剂还含有常见的佐剂和/或载体物质如已知的填充剂、黏合剂、崩解剂、流动性调节剂或分离剂。作为填充剂可以应用糖类如乳糖、代用糖如甘露糖醇或木糖醇、纤维素或纤维素衍生物如微晶纤维素、必要时改性淀粉如必要时明胶化的玉米淀粉，或者常用的无机填充剂例如膨润土。作为可应用的黏合剂、崩解剂、流动性调节剂和/或分离剂等其它佐剂，可考虑淀粉衍生物的横向交联的聚合物如Crosscarmelose-钠或聚乙烯吡咯烷酮衍生物如相互交联的聚乙烯吡咯烷酮，优选cross-PVP(聚乙烯吡咯烷酮)，胶体二氧化硅或长链的两亲有机化合物如硬脂酸或甘油酸酯。优选在本专利技术固态药本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物制剂，它含有治疗有效剂量的活性物质西兰塞特隆或者其生理耐受的酸加成盐，其特征在于，该制剂还含有至少一种使西兰塞特隆抗外消旋稳定的、合适剂量的生理耐受的水溶性酸性添加剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I伯纳克，H科恩，G克里斯坦，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]