取代的6-和7-氨基四氢异喹啉羧酸制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式Ⅰ化合物适于制备用于预防和治疗在病程中与基质－降解金属蛋白酶的活性增长有关的疾病的药物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的取代的6-和7-氨基四氢异喹啉羧酸，其制备方法和其作为药物的应用。申请EP060646、WO95/35276和WO96/27583公开了芳基磺酰基氨基异羟肟酸及其作为基质金属蛋白酶抑制剂的作用。特定的芳基磺酰基氨基羧酸被用作制备凝血酶抑制剂(EP0468231)的中间体和醛糖还原酶抑制剂的中间体(EP0305947)。申请EP0757037还公开了磺酰基氨基的酸衍生物作为金属蛋白酶抑制剂的作用。在寻找用于治疗结缔组织疾病的有效化合物的努力中，现已发现本专利技术羧酸是基质金属蛋白酶的强抑制剂。由于溶基质素(基质金属蛋白酶3)和嗜中性胶原酶(MMP-8)这两种酶主要，特别是参与作为软骨组织重要组成成分的蛋白聚酶的降解，所以，特别有价值的是对这两种酶的抑制作用(A.J.Fosang等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，98(1998)2292-2299)。因此，本专利技术涉及式I化合物 和/或式I化合物的立体异构体形式和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，其中R1是1.苯基；2.被下述取代基单或二取代的苯基2.1.直链、环状或支链的(C1-C6)-烷基，2.2.-OH，2.3.(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.4.(C1-C6)-烷基-O-，2.5.(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.6.卤素，2.7.-CF3，2.8.-CN，2.9.-NO2，2.10.HO-C(O)-，2.11.(C1-C6)-烷基-O-C(O)，2.12.亚甲二氧基，2.13.R5-(R6)N-C(O)-，其中R5和R6相同或不同，代表氢原子或(C1-C6)-烷基-，或2.14.R5-(R6)N-，其中R5和R6相同或不同，代表氢原子或(C1-C6)-烷基-；3.来自3.1.至3.15.组的杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述取代的，3.1.吡咯，3.2.吡唑，3.3.咪唑，3.4.三唑，3.5.噻吩，3.6.噻唑，3.7.噁唑，3.8.异噁唑，3.9.吡啶，3.10.嘧啶，3.11.吲哚，3.12.苯并噻吩，3.13.苯并咪唑，3.14.苯并噁唑，3.15.苯并噻唑；4.-OH和A是共价键；5.-O-R14和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-，其中R14是1)(C1-C6)-烷基、2)(C3-C6)-环烷基、3)苄基或4)苯基；6.-COOH和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；7.(C1-C6)-烷基；8.(C3-C6)-环烷基-O-(C1-C4)-烷基；9.卤素和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；10.-CN和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；11.-NO2和A是共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；或12.-CF3；而R2是1.HO(H)N-或2.R7-O-，其中R7是2.1氢原子，2.2(C1-C6)-烷基，2.3.烯丙基，2.4.苄基；R3和R4相同或不同，是1.氢原子，2.(C1-C6)-烷基，3.苯基-(CH2)m，其中苯基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述单或二取代的，以及m是整数0、1、2或3，4.R8-(CO)-，其中R8是4.1(C1-C8)-烷基，4.2苯基-(CH2)m-，其中苯基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述单或二取代的，以及m是整数0、1、2或3，4.3 R7-O-C(O)-(CH2)n-，其中R7定义如上而n是整数0、1、2、3、4、5或6，4.4 R7-N(H)-(R9)-C(H)-，其中R7定义如上，以及R9是蛋白原α-氨基酸的特征基，且其中R9是未取代的或在氧或硫原子上被(C1-C4)-烷基、苄基或烯丙基单或二取代，或被N-保护基取代，4.5 R7-C(O)-N(H)-(R9)-C(H)-，其中R7和R9定义如4.4，4.6 R10-O-C(O)-N(H)-(R9)-C(H)-，其中R9定义如4.4，以及R10是4.6.1(C1-C6)-烷基、4.6.2烯丙基、4.6.3苄基或4.6.4(9-芴基)甲基，5.R10-O-C(O)-，其中R10定义如4.6.1至4.6.4，6.R15-SO2-，其中R15是6.1 C1-C6)-烷基，6.2烯丙基6.3苯基-(CH2)m-，其中苯基是未取代的或被如2.1.至2.14.所述单或二取代的，以及m是整数0、1、2或3，或7.H2N-C(＝NH)-；或R3和R4与氮原子一起形成式Xa或Xb的基团； 或R3和R4与氮原子一起形成硝基；A是a)共价键，b)-O-，c)-CH＝CH-或d)-C≡C-；B是a)-(CH2)m-，其中m定义如上，b)-O-(CH2)q，其中q是整数1、2、3、4或5，或c)-CH＝CH-；以及X是-CH＝CH-，氧原子或硫原子。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“烷基”或“链烯基”是指碳链是直链或支链的烃基。环烷基为，例如3-至6-元单环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。“R9为蛋白质氨基酸的特征基”是指式Xc中的R基团， 其中R衍生自氨基酸甘氨酸、丙氨酸、颉氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸，并可使用其对映体以及外消旋体形式或任何所需的混合物。由此使用的N-保护基E优选肽化学中常见的N-保护基，例如脲烷类型的保护基(如苄氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)和烯丙氧羰基(Aloc)或酰胺类型的保护基(特别是甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基)或烃基类型保护基(如苄基)。已证实(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)尤其适合(P.Kocienski，保护基(Protecting Groups)，ThiemeVerlag1994)。此外，链烯基还可含有多个双键。化学反应的起始物是已知的，或可通过文献中的已知方法容易地制得。本专利技术进一步涉及制备式I化合物和/或式I化合物的立体异构体和/或式I化合物的生理上可耐受的盐的方法，所述方法包括a)将式II化合物 转化为式III化合物， 其中R10和R11是-NO2或氢原子，且R10和R11不同；和b)在碱存在下，将得自a)的式III化合物与式IV化合物反应， 其中B、X、A和R1如式I中所定义，和R2是氯原子、咪唑基或-OH，如果适宜的话，与脱水剂反应生成式V化合物， 其中R10和R11是-NO2或氢原子，且R10和R11不同；和c)将b)中所得式V化合物进行异构体分离，并得到式I化合物，该式I化合物中R3和R4与氮原子一起形成在位置6或7与苯基键相连的NO2；或d)将c)中所得化合物还原为R3和R4为氢的式I化合物；或e)将d)中所得化合物用碳酰或磺酰氯、羧基或磺基咪唑烷、氯甲酸酯、活性酯或酸酐酰化；或f)将d)中所得化合物与适宜的氨基酸、羧酸、醛或任选取代的胍反应；或g)将d)中所得化合物烷基化；或h)使a)中所得化合物反应生成式IV化合物， 其中E为N-保护基，R10和R11定义如上，将式VI化合物分离为式VII和VIII的区域异构体， 并且，在如d)所述的条件下使硝基反应并在如e)、f)或g)所述的条件下使所得化合物反应；或i)或通本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊ （Ⅰ）和／或式Ⅰ化合物的立体异构体形式和／或式Ⅰ化合物的生理上可耐受的盐，其中Ｒ↑［１］是１．苯基；２．被下述取代基单或二取代的苯基：２．１．直链、环状或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，２． ２．－ＯＨ，２．３．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，２．４．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｏ－，２．５．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－Ｏ－，２．６．卤素，２ ．７．－ＣＦ↓［３］，２．８．－ＣＮ，２．９．－ＮＯ↓［２］，２．１０．ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－，２．１１．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｏ－Ｃ（Ｏ），２．１２．亚甲二氧基，２．１３．Ｒ↑［５］－（Ｒ↑［６］）Ｎ－Ｃ（Ｏ ）－，其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同，代表氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－，或２．１４．Ｒ↑［５］－（Ｒ↑［６］）Ｎ－，其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同，代表氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－；３．选 自３．１．至３．１５．组的杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被如２．１．至２．１４．所述取代的，３．１．吡咯，３．２．吡唑，３．３．咪唑，３．４．三唑，３．５．噻吩，３．６．噻唑，３．７．＊唑，３．８．异＊唑， ３．９．吡啶，３．１０．嘧啶，３．１１．吲哚，３．１２．苯并噻吩，３．１３．苯并咪唑，３．１４．苯并＊唑，３．１５．苯并噻唑；４．－ＯＨ和Ａ是共价键；５．－Ｏ－Ｒ↑［１４］和Ａ是共价键、－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ ≡Ｃ－，其中Ｒ↑［１４］是１）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、２）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－环烷基、３）苄基或４）苯基；６．－ＣＯＯＨ和Ａ是共价键、－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ≡Ｃ－；７．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基 ；８．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－环烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基；９．卤素和Ａ是共价键、－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ≡Ｃ－；１０．－ＣＮ和Ａ是共价键、－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ≡Ｃ－；１１．－ＮＯ↓［２］和Ａ是共价键、－ＣＨ ＝ＣＨ－或－Ｃ≡Ｃ－；１２．－ＣＦ↓［３］；而Ｒ↑［２］是１．ＨＯ（Ｈ）Ｎ－或２．Ｒ↑［７］－Ｏ－，其中Ｒ↑［７］是２．１氢原...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M舒多克，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]