用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂技术方案

本发明专利技术提供含有用作在代谢性的谷氨酸受体的拮抗剂的化合物和药用组合物。这些化合物可用于治疗神经疾病和紊乱。还公开了制备这些化合物的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供对代谢性谷氨酸受体有活性，并用于治疗神经和精神疾病和紊乱的化合物。
技术介绍
在治疗急性和慢性的神经和精神疾病和紊乱中，阐明代谢性谷氨酸受体的神经生理学作用上的最新进展已确立了作为有希望的药物靶的这些受体。但是，实现该期望的主要挑战一直是代谢性谷氨酸受体亚型选择性化合物的开发。谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过结合并激活细胞表面受体而产生其对中枢神经的作用。根据受体蛋白质的结构特征、受体将信号转导至细胞中所通过的途径以及药学方面的特征，可将这些受体分为两大类，即离子移变作用(ionotropic)和代谢性作用的谷氨酸受体。该代谢性谷氨酸受体(mGluRs)是偶合G-蛋白质的受体，其能激活各种胞内第二信使系统，然后与谷氨酸结合。在完整哺乳动物神经元内mGluRs的激活诱发一或多种以下反应磷脂酶C的激活；磷脂肌醇(phosphoinositide)(PI)水解的增加；胞内钙的释放；磷脂酶D的激活；腺苷酸环化酶的激活或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或降低；鸟苷酸环化酶的激活；环鸟苷酸-磷酸酶(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的激活；花生四烯酸释放的增加以及电压-和配体-控制的离子通道活性的增加或降低。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.14∶13(1993)；Schoepp，NeurochemInt.24∶439(1994)；Pin等，神经药理学34∶1 (1995)。已通过分子克隆鉴定出八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1-mGluR8。见，例如，Nakanishi.神经元13∶1031(1994)；Pin等，神经药理学34∶1(1995)；Knopfel等，医用化学杂志38∶1417(1995)。通过某些mGluR亚型的其它已剪接(spliced)形式的表达发现其它受体的多样性。Pin等，PNAS89∶10331(1992)；Minakami等，BBRC199∶1136(1994)；Joly等，神经科学杂志15∶3970(1995)。根据氨基酸序列同源性、受体所利用的第二信使系统以及通过其药学特征，可将代谢性谷氨酸受体亚型再分为三类(groups)，即Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类mGluRs。Nakanishi，神经元13∶1031(1994)；Pin等，神经药理学34∶1(1995)；Knopfel等，医用化学杂志38∶1417(1995)。Ⅰ类mGluRs包括mGluRl、mGluR5和其其它的已剪接的变体。激动剂与这些受体的结合产生磷脂酶C的激活以及胞内钙的连续的转移(mobilization)。应用电生理测定能证实这些作用，例如对非洲爪蟾属Xenopus卵母细胞表达的重组mGluR1受体。见，例如Masu等，自然349∶760(1991)；Pin等，PNAS89∶10331(1992)。卵母细胞表达的重组mGluR5受体也已获得了类似结果。Abe等，生物化学杂志267∶13361(1992)；Minakami等，BBRC199∶1136(1994)；Joly等，神经科学杂志15∶3970(1995)。另外，通过标准生化实验测定发现，表达在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞上的重组mGluR1受体的激动剂的活化能刺激PI水解、cAMP形成以及花生四烯酸的释放。Aramori等，神经元8∶757(1992)。作为比较，激活表达在CHO细胞上的mGluR5受体能刺激PI水解和连续胞内钙的瞬变(transients)，但发现不能刺激cAMP形成或花生四烯酸的释放。Abe等，生物化学杂志267∶13361(1992)。然而，激活表达在LLC-PK1细胞上的mGluR5受体能产生PI水解和增强cAMP形成。Joly等，神经科学杂志15∶3970(1995)。对Ⅰ类mGluRs的激动剂效果分布模式(profile)使君子酸＞谷氨酸=鹅膏蕈氨酸＞(2S，1′S，2′S)-2-羧基环丙基)甘氨酸(L-CCG-I)＞(1S，3S)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸(ACPD)。与Ⅱ类和Ⅲ类mGluRs相比较，使君子氨酸对Ⅰ类受体具有相对选择性，但其也是离子移变作用AMPA受体的有效激活剂。Pin等，神经药理学34∶1，Knopfel等，医用化学杂志38∶1417(1995)。亚型特异性的mGluR激动剂和拮抗剂的缺乏阻碍了特殊mGluRs的生理作用的阐述，并且还不得不确定影响CNS病理生理过程有关的mGluR。但是，与Ⅱ类和Ⅲ类mGluRs相比较，对所具有的非特异性激动剂和拮抗剂的研究已得出某些有关Ⅰ类mGluRs的共识。阐述Ⅰ类mGluRs的生理作用的试验认为这些受体的激活诱发神经元兴奋。各种研究已表明ACPD能产生突触后兴奋作用对海马回、大脑皮层、小脑、thalamus血脑以及其它脑区域的神经元上。事实表明这种激发作用归因于突触后mGluRs的直接活化，但也表明突触前mGluRs激活的发生，其导致所增加的神经递质的释放。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15∶92(1 992)；Schoepp，Neurochem.Int.24∶439(1994)；Pin等，神经药理学34∶1(1995)。药物试验即将Ⅰ类mGluRs作为该兴奋机制的介质。可在iGluR拮抗剂存在下，通过低浓度的使君子酸再产生ACPD作用。Hu等，脑研究568∶339(1991)；Greene等，欧洲药理学杂志226∶279(1992)。两个己知能活化mGluR1的苯基甘氨酸化合物，即(S)-3-羟基苯基甘氨酸((S)-3HPG)和(S)-3，5-二羟基苯基甘氨酸((S)-DHPG)，也可产生激活作用。Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15∶33(1994)。另外，己知是mGluR1拮抗剂的化合物，(S)-4-羧基苯基甘氨酸((S)-4CPG)、(S)-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸((S)-4C3HPG)和(+)-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸((+)-MCPG)可阻断该兴奋作用。Eaton等，欧洲药理学杂志244∶195(1993)；Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15∶333(1994)。已发现代谢性谷氨酸受体与哺乳动物CNS许多的正常过程有关。已表明mGluRs的活化要求对海马回长期增强以及小脑长期压抑的诱导。Bashir等，自然363∶347(1993)；Bortolotto等，自然368∶740(1994)；Aiba等，细胞79∶365(1994)；Aiba等，细胞79∶377(1994)。也证实感受伤害和止痛中mGluR活化的作用。Meller等，Neuroreport4∶879(1993)。另外，已认为mGluR活化在各种其它正常过程中起调节作用，这些过程包括突触传递、神经元发育、编程性(apoptotic)神经元细胞死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心活动的中枢控制、走路、运动控制和眼前庭反射控制。参阅见Nakanishi，神经元13∶1031(1994)；Pin等，神经药理学34∶1；Knopfel等，医用化学杂志38∶1417(1995)。还已表明代谢性谷氨酸受体在影响本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ代表的化合物或其药学上可接受的盐：Ｒ－［－连接基团－］－Ａｒ其中Ｒ是任选取代的、含有５－１２个碳原子的直或支链烷基、芳烷基、环烷基或烷基环烷基，其中Ａｒ是任选取代的、含有多至１０个碳原子和多至４个杂原子的芳族、杂芳族、芳烷基 或杂芳烷基部分，其中［连接基团］是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中ｎ是２－６，并且其中多至４个ＣＨ↓［２］可被选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、Ｎ、ＮＨ和ＮＯ的基团独立取代，条件是：除非这两个 原子都是Ｎ或都是ＮＨ时，否则两个杂原子不彼此相邻，以及其中任何两个相邻的ＣＨ↓［２］可被取代的或未取代的链烯基或链炔基取代。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：BC范瓦格南，ST莫，DL史密斯，SM舍汉，I斯切尔巴科瓦，R特拉瓦托，R瓦尔顿，R巴莫雷，EG德马，TM斯托曼，
申请(专利权)人：NPS药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]