RAR-γ特异性激动剂配体用于提高细胞程序死亡率制造技术

至少一种ＲＡＲ－γ型受体的特异性激动剂配体在制备用于提高至少一种细胞种群的细胞程序死亡率的药物组合物中的应用，其中所述的细胞种群通过活化ＲＡＲ－γ型受体而诱导其程序死亡。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及特定的视黄酸类在制备提高细胞程序死亡率的药物组合物中的应用。这些视黄酸类还能够用于化妆组合物中，而这些化妆组合物主要用于防止和/或抗皮肤的光致衰老或皮肤随年龄的衰老。细胞死亡涉及两种类型的机制。第一种传统类型机制被称作坏死。从形态上看，坏死的特征在于线粒体和细胞质的膨胀和核变形，接着是细胞的破坏及其自溶，后一种情况伴随着炎症现象。坏死以被动和偶然方式发生。例如，组织坏死通常是由于细胞遭受到一种物理损伤，或由于受到一种化学毒物的伤害所致。细胞死亡的另一种形式被称作细胞程序死亡；但是，与坏死相反，细胞程序死亡不会导致炎症现象。据报导细胞程序死亡能够在各种生理条件下发生。它是一种高度选择性的细胞自杀形式，其特征在于具有易于观察到的形态的和生化的现象。因此，尤其可以观察到与核酸内切酶活性相联系或不相联系的染色质浓缩、细胞程序死亡体的形成和由于核酸内切酶的活化作用，使脱氧核糖核酸(DNA)断裂成具有180-200个碱基对的DNA片段(能够通过琼脂糖凝胶电泳的方法观察到这些片段)。可将细胞程序死亡看作是在组织发育、分化和更新中所涉及的编程性细胞死亡。还认为细胞的分化、生长和成熟是与细胞程序死亡紧密相关的，并且还认为那些能够对细胞分化、生长和成熟起作用的物质也与细胞程序死亡现象相关。在医学领域中，某些病理情况显示了一种修正的，甚至不规则的细胞程序死亡机理。例如，有报道称通过诱导或抑制随意调整细胞程序死亡有可能治疗大量的疾病，更具体地说，与细胞过度增生相联系的这些疾病，像在癌症、自身免疫病和变态反应的病例中，或者另一方面与细胞消失相联系的疾病，如在人的免疫缺陷病毒(HIV)的免疫缺陷综合征、神经变性病(早老性痴呆)或在心肌梗塞过程中诱发的过度损伤的病例中。具体地，在肿瘤学中已注意到，大量的像地塞米松、环磷酰胺和顺铂之类的抗肿瘤药都能导致细胞程序死亡。在化妆领域中，皮肤衰老现象主要是由皮肤的基本生物机制的机能障碍造成的，这特别涉及细胞程序死亡机制。因此可以设想，任何诱发细胞程序死亡机制的产品是一种适合于防止和/或抗出现衰老和如皱纹和皱折之类的已有衰老现象的产品。在视黄酸类领域中，人们知道全反式视黄酸是众多正常或转化细胞类型的分化或增生的强调节剂(即根据被处理细胞的性质，它或是一种抑制剂，或另一方面是一种刺激剂)。例如，它抑制了像表皮的角化细胞之类的上皮细胞的分化。它还抑制了许多像恶性黑素瘤细胞之类的转化细胞的增生。在增生和分化方面的这些作用能够同时影响同一细胞类型，例如对于HL-60人前髓细胞来说就是如此；因而，人们已经知道用全反式视黄酸抑制这些细胞的增生，同时诱发这些细胞分化成粒细胞并细胞程序死亡。人们知道，一般地，全反视黄酸通过与存在于细胞核中的被称作RARs(视黄酸受体)的核受体互相作用而影响细胞的分化与增生。目前，有三种已鉴定的亚型RAR受体，它们分别称为RAR-α、RAR-β和RAR-γ。在结合了配体(即全反视黄酸)之后，这些受体与受视黄酸调节的基因启动子区中的特异性反应元件(RARE)互相作用。为了结合在反应元件上，RARs与命名为RXRs的其他类型受体发生杂二聚反应。RXRs的自然配体是9-顺-视黄酸。RXRs被认为是“主调节蛋白”，因为它们与像维生素D3受体(VDR)、三碘甲状腺受体(TR)和PPARs(过氧化物酶体增生活化受体)之类的类固醇/甲状腺剂受体超家族的其他成员互相作用，形成异源二聚体，正如它们与RARs互相作用一样。而且，RXRs能够与呈同源二聚体形式的特异性反应元件(RXRE)互相作用。这些复杂的互相作用，和随细胞组织和类型而有不同表达的RARs和RXRs多重受体的存在，解释了视黄酸类对几乎所有细胞的多效作用。到目前为止，已在文献中描述了大量通常称为“视黄酸类”的全反视黄酸或9-顺-视黄酸的合成结构类似物。一些这样的分子能够结合并专一地活化RARs与RXRs。另外，某些类似物能够被结合并活化一种特别的RAR受体亚型(α、β或γ)。最后，其他类似物对这些不同的受体没有任何特别的选择性活性。在这方面，例如9-顺-视黄酸既活化了RARs，又活化了RXRs，对这些受体中的一种或另一种均不存在任何显著的选择性(非特异性激动剂配体)，而全反视黄酸就它而言选择性地活化RARs(RARs特异性激动剂配体)而不活化任何亚型。一般定性地看，当一种给定的物质(配体)对一个给定受体族的所有受体(分别地对这个族的特定受体)具有一种亲合性，这种亲合性比这种物质对任何其他族的受体(分别地对该同一族或不同族的所有其他受体)具有的亲和性都强时，所述物质就对给定受体族(分别地对于这个族的一个特别受体来说)具有特异性。已报导9-顺-视黄酸和全反视黄酸是细胞程序死亡的调节剂(具体依据细胞类型而称为细胞程序死亡活化剂或抑制剂)，并且9-顺-视黄酸在这两种调节剂中更具活性，下述事实可以解释这一点与全反视黄酸仅活化RARs相反，9-顺-视黄酸既活化RARs也活化RXRs。鉴于前面所说明的情况，发现新的细胞程序死亡调节剂具有很大的意义。在这方面，本申请人已发现RAR-γ受体的特异性激动剂配体是不同细胞类型中，更特别地是胸腺细胞中极好的细胞程序死亡诱导剂。因此，本专利技术的目的是在制备一种用于提高至少一个细胞种群细胞程序死亡率的药物组合物时，使用至少一种RAR-γ型受体的特异性激动剂配体，所述细胞种群细胞程序死亡可以通过活化RAR-γ型受体而诱导产生。本专利技术还涉及在化妆组合物中使用至少一种RAR-γ型受体的特异性激动剂配体，作为至少一个皮肤细胞种群的细胞程序死亡诱导剂，而所述细胞种群的细胞程序死亡可以通过活化RAR-γ受体而诱导产生。因此，该组合物具体通过细胞程序死亡除去已丧失修复功能并随时间而逐渐积累的皮肤细胞，防止和/或抗皮肤的光致衰老或皮肤随年龄的衰老。最后，因此本专利技术的目的涉及一种防止和/或抗皮肤的光致衰老或皮肤随年龄的衰老的化妆方法，其特征在于把如前面描述的那样的诱导细胞程序死亡的化妆组合物涂到皮肤上。根据本专利技术的药物或化妆组合物含有一种生理上可接受的介质。根据本专利技术，RAR-γ型受体的特异性激动剂配体应当理解为，RAR-α型受体的这种配体离解常数与RAR-γ型受体的这种配体离解常数之比R大于或等于10，并且还诱导F9细胞分化的任何配体。事实上人们知道，全反视黄酸及其某些类似物能够诱导小鼠胚胎恶性畸胎瘤细胞(F9细胞)的分化；因此它们被看作是RARs受体的激动剂。伴随这一分化而分泌的纤维蛋白溶酶原活化剂是F9细胞对视黄酸类的生物反应的一个指数(Skin Pharmacol.1990；3pp.256-267)。 本
的技术人员采用标准试验可测定这些离解常数。这些试验具体地在下述参考文件中作过描述(1)RETINOIDS Progress inResearch and Clinical Applications，第19章(pp 261-267)中的“Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic AcidReceptor Subtypes”，Marcel Dekker Inc.，由Maria A.Livrea和Lester Packer编辑；(2)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：L·费苏斯，Z·索戴，U·雷赫尔特，
申请(专利权)人：盖尔德马皮肤病学国际研究中心，
类型：发明
国别省市：