含有非甾类抗炎药和苯丙酸衍生物的风湿病治疗剂制造技术

本发明专利技术的发明专利技术目的是３－［１－［６－（４－甲氧基苯基）己－５Ｅ－烯基］氧基－３－（４－羧丁基）氧基苯－２－基］丙酸或其盐的新用途。本发明专利技术还涉及含有非甾类抗炎药和３－［１－［６－（４－甲氧基苯基）己－５Ｅ－烯基］氧基－３－（４－羧丁基）氧基苯－２－基］丙酸或其盐的风湿性疾病治疗剂。各组分的作用是彼此补充和／或协同的。非甾类抗炎药优选双氯芬酸钠或其盐。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有非甾类抗炎药和3-氧基-3-(4-羧丁基)氧基苯-2-基]丙酸或其盐的风湿性疾病治疗剂。风湿性疾病是一种十分顽固的慢性炎性疾病，而关节滑膜是这种疾病的主要损伤部位，但是，人们对这种疾病的起因还并不很清楚，风湿性疾病有多种表现症状。风湿性疾病的一个病理特性是滑膜非正常增生以及随后对软骨和骨骼造成的破坏。风湿性疾病的治疗方法主要是药物治疗，因此，就药物而言，甾类药物和非甾类抗炎药都已被用来治疗风湿性疾病中的炎症。由于不久前发现了免疫因素在风湿性疾病中的作用，免疫抑制剂、免疫调节剂等都成为治疗风湿性疾病的药物。此外，人们还试图将多种药物结合使用，这种尝试的目的是减小各药物副作用并最大可能地发挥各药物疗效。现今，对于药物新作用机制的研究也很活跃。白三烯B4(LTB4)拮抗剂就是其中之一。作为5-脂氧系统中花生四烯酸的代谢产物，LTB4被认为对白细胞功能产生重要作用，同时还具有炎症引发功能。特别是，它具有很强的迁移、趋化性、聚集、活化氧生成及向白细胞释放活化氧的能力，此外，LTB4通过提高白细胞在血管内皮瘤(hemangioendothelial)细胞上的附着性而因此作用于血管内皮瘤(hemangioendothelium)。另一方面，有报导认为，风湿病患者关节液内的LTB4含量增高，同时，LTB4还会诱发培养的来自风湿病患者的滑膜细胞中白介素-1的生成，其中该滑膜培养细胞来源于风湿病患者(Rhumachi，31，762(1991))，另有文献报导，当LTB4减少时，风湿病、炎性肠疾等疾病会得到改善(Exp．Opin．Invest．Drugs，5，73-77(1996))。在公开号为7-39369的日本特许公报中公开了通式(Ⅰ)所示的3-氧基苯-3-(4-羧丁基)氧基苯-2-基]丙酸(此后，将简称为“本专利技术化合物”)，业已发现，该化合物具有LTB4拮抗作用并能够有效地预防和／或治疗多种例如过敏性皮炎、风湿性疾病、痛风、牛皮癣、关节炎、毛癣菌病和心肌梗塞等疾病。另有报导称，本专利技术化合物能够竞争性抑制LTB4结合受体与人体中性白细胞的结合(前列腺素，44，261-275(1982))，对大鼠肝脏异体移植物也表现出免疫抑制活性(今日外科学Surg．Today 26，419-426(1996))。 此外，LTB4受体拮抗剂与其他种类药物结合使用的研究也很繁多。例如，业已报导的有结合环烷基羧酸衍生物和非甾类抗炎药对胶原蛋白诱发性关节炎的作用活性(风湿性关节炎Arthritis Rheum，39，515-521，(1996))、苯并吡喃衍生物与环氧合酶-2抑制剂结合物对胶原蛋白诱发性关节炎的作用(WO 96／41645)、以及吡啶取代苄醇衍生物与非甾类抗炎药结合物对交配型哮喘大鼠的功效(PCT(公表)日本公报译本，7-505，401)。然而，至今没有关于本专利技术化合物与非甾类抗炎药相结合用于治疗功效的报导。因此，本专利技术化合物(该化合物不仅具有LTB4受体拮抗剂作用并且具有免疫抑制活性)与非甾类抗炎药结合使用的新用途发现十分令人感兴趣。本专利技术人着重于风湿性疾病的治疗方法以及深入研究本专利技术化合物与非甾类抗炎药的结合作用。利用动物模型考察药物对风湿性疾病作用的多种方法已有报导。它们可是例如胶原蛋白诱发性关节炎模型的方法(自然Nature，283，666-668(1980)；Proc．Natl．Acad．Sci．USA，92，517-521(1995))、佐剂诱发性关节炎模型的方法(风湿性疾病年鉴Ann．Rheum Dis．，15，379-380(1956)；英国药理学杂志Br．J．pharmcol，21，127-136(1963))等。由于风湿性疾病伴随有炎症和关节水肿，利用酵母多糖诱发性水肿模型作为急性炎症模型的试验方法也已有报导(Agents Actions，32，119-121(1991))。同样地，本专利技术中的对风湿性疾病的功效也采取上述动物模型来测定。此后实施例的详细试验方法及试验结果都证明本专利技术化合物与非甾类抗炎药的结合使用能够对试验模型能够产生显著的抑制活性。此外，所产生的功效是协同作用并且是本专利技术化合物和非甾类抗炎药单独使用时所不能预料到的。这些结果清楚的表明本专利技术化合物与非甾类抗炎药的结合物是十分有效的风湿性疾病治疗剂。本专利技术所述治疗剂对于风湿性疾病的治疗和预防都很有效。附附图说明图1是Ⅱ型胶原蛋白诱发性关节炎小鼠模型中关节炎每日发生率的变化图示。在附图中 表示接受3-氧基-3-(4-羧丁基)-氧基苯-2-基]丙酸(本专利技术化合物)(100mg／kg)和双氯芬酸钠(3mg／kg)结合给药受试组的试验结果(7例的平均值)。△和□表示单独给予本专利技术化合物(剂量分别是100mg／kg和200mg／kg)受试组的试验结果(各剂量下的9例受试动物的平均值)。○表示单独接受双氯芬酸钠(3mg／kg)受试组的试验结果(9例的平均值)。●表示未给药组的试验结果(空白对照组，9例的平均值)。附图2是Ⅱ型胶原蛋白诱发性关节炎小鼠模型中关节炎程度评分的每日变化图示。附图中， 表示接受本专利技术化合物(100mg／kg)和双氯芬酸钠(3mg／kg)结合给药受试组的试验结果(7例受试动物的平均值)。△和□表示本专利技术化合物(剂量分别是100mg／kg和200mg／kg)单独给药受试组的试验结果(各剂量下9例受试动物的平均值)。○表示双氯芬酸钠(3mg／kg)单独给药受试组的试验结果(9例平均值)。●表示未给药组的试验结果(空白对照组，9例的平均值)。附图3是Ⅱ型胶原蛋白诱发性关节炎小鼠模型中的骨损伤评分图示。附图中，A表示接受本专利技术化合物(100mg／kg)和双氯芬酸钠(3mg／kg)结合给药受试组的试验结果(7例受试动物的平均值)。B和C表示本专利技术化合物(剂量分别是100mg／kg和200mg／kg)单独给药受试组的试验结果(各剂量下9例受试动物的平均值)。D表示双氯芬酸钠(3mg／kg)单独给药受试组的试验结果(9例平均值)。E表示未给药组的试验结果(空白对照组，9例的平均值)。附图4(a)和(b)表示佐剂诱发性关节炎大鼠模型中脚爪体积的日变化图示。图4a是左后爪体积的改变图示而图4b右后爪体积的变化图示。在附图中，o表示接受本专利技术化合物(100mg／kg)和双氯芬酸钠(1mg／kg)结合给药组的试验结果(7例平均值)，□表示单独给予本专利技术化合物(100mg／kg)受试组的试验结果(8例平均值)，△表示单独给予双氯芬酸钠(1mg／kg)受试组的试验结果(8例平均值)，●表示未给药组(空白对照组，8例平均值)的试验结果。附图5(a)和(b)表示佐剂诱发性关节炎大鼠模型中脚爪体积的日变化图示。图4a是左后爪体积的变化图示而图4b右后爪体积的变化图示。在附图中，o表示接受本专利技术化合物(100mg／kg)和氯索洛芬(3mg／kg)结合给药组的试验结果(8例平均值)，□表示单独给予本专利技术化合物(100mg／kg)受试组的试验结果(8例平均值)，△表示单独给予氯索洛芬(3mg／kg)受试组的试验结果(8例平均值)，●表示未给药组(空白对照组，8例平均值)的试验结果。本专利技术涉及含有非甾类抗炎药和3-氧基-3-(4-羧丁基本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有非甾类抗炎药和３－［１－［６－（４－甲氧基苯基）己－５Ｅ－烯基］氧基－３－（４－羧丁基）氧基苯－２－基］丙酸或其盐的风湿性疾病治疗剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：犬饲利也，松野圣，藤泽幸史，村井正明，大回长茂，寺井浩一郎，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]