勃克明斯特富勒烯在治疗神经毒性损伤中的应用制造技术

本发明专利技术涉及羧化勃克明斯特富勒烯在控制或治疗神经毒性损伤中的应用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式Ⅰ的羧化衍生物C60(C(COOH)2)nⅠ其中C60是勃克明斯特富勒烯，n是1～4。勃克明斯特富勒烯，即C60，是一种具有交替5碳环和6碳环的碳球；30个碳双键容易与氧自由基反应(科学(Science)259,1183-1185,1991)，所以可充当自由基清除剂。然而，C60本身只能溶于有限的几种溶剂，例如甲苯或苯。本专利技术有用的化合物是水溶性羧基富勒烯，即用丙二酸进行过单衍生化或多衍生化的勃克明斯特富勒烯，或者药物上可接受的丙二酸盐、酯和酰胺，其中丙二酸的亚甲基与富勒烯球的两个碳连接。因此，本专利技术有用的化合物是C60(C(COOH)2)n以及相应的盐、酯和酰胺，其中n是1～4的整数。当n=3时,C60(C(COOH)2)n的两个异构体实例示于附图说明图1。这些化合物被称为“O-3a”和“R-3b”，它们是相应于应用化学(Angew Chem.Int.Ed.Engl.)33,437-438中作为化合物3a和3b公开的乙基酯的酸。本专利技术有用的优选化合物是C60(C(COOH)2)3及其药物上可接受的盐、酯和酰胺。最优选的化合物是C60(C(COOH)2)3该酸自身，尤其是O-3a异构体。意外地发现了它们是生物自由基清除剂和神经保护剂，所以可抑制谷氨酸受体介导的神经元损伤和血清丧失诱发的编程性神经元死亡。Pop/So 8.4.97谷氨酸，即中枢神经系统中主要的兴奋性递质，是很多正常神经功能(包括学习和记忆)所必需的。然而，谷氨酸受体的过度活化以及由它引起的兴奋毒性神经元损伤与数种急性损伤后中枢神经系统(CNS)中神经元损伤的病理相关，所述急性损伤包括缺氧/局部缺血(科学226,850-852,1984；药理科学进展(Trends Pharmacol.Sci.),11,379-387；神经病学纪事(Ann.Neurol)19,105-111,1986；科学247,571-574,1990)；外伤(神经病学纪事23,623-626,1988)；癫痫(神经科学(Neurosci.),12,557-567,1984)，以及某些神经变性病(科学277,1496-1498,1985；神经元(Neuron)1,623-634,1988；药理科学进展11,379-387,1990；神经病学(Neurol.)40,32-37,1990；神经病学记事31,119-130,1992)。由活性氧物质引起的氧化应激反应代表很多相同的急性病和慢性病中相关的另一损伤机制(中风(Stroke)9,445-447,1978；脑研究进展(Prog.Brain Res.)63,227-235,1985；神经外科学杂志(J.Neurosurg)64,803-807,1986；Cerebrovas.Brain Mezab.Rev.1,165-211,1989；自由基生化医学(Free.Radic.Biol.Med.),6,289-301,1989；神经化学杂志(J.Neurochem)59,1609-1623,1992)。活性氧物质(例如超氧化物自由基)会引起细胞组分的氧化损坏，例如细胞膜脂质的过氧化，转运蛋白的失活，以及对线粒体产生能量的抑制。谷氨酸兴奋毒性和氧化应激反应这两件事可能是相互连结的；活性氧物质形成可能是谷氨酸受体过度刺激的直接结果(Soc.Neurosci.Abs.18,756,1992；自然(Nature)364,535-537,1993)，于是介导谷氨酸神经毒性的组分(神经元，1,623-634,1988；科学262,689-694,1993)。反过来，兴奋毒性可通过自由基清除剂降低，这类清除剂包括Cu、Zn-超氧化物歧化酶和过氧化氢酶(神经化学杂志，49,1222-1228,1987；Acta Neurochirurgica 51,245-247,1990),21-氨基类固醇“lazaroids”(神经元，5,121-126,1990)，维生素(神经化学杂志，49,1222-1228,1987)；21-氨基类固醇“lazaroids”，维生素E类似物trolox(脑研究(Brain Res.),637,102-108,1994)，自旋捕获剂，例如苯基丁基-N-硝酮(脑研究，574,193-197,1992)，以及泛醌类似物艾地苯醌(神经科学通讯(Neurosci.Lett.),178,193-196,1994)，这些物质减少活性氧物质的量。自由基清除剂是体外以及体内外伤或缺氧性/局部缺血性CNS损伤模型中的神经保护剂。N-甲基-D-天冬氨酸和AMPA/红藻氨酸(kainate)受体拮抗剂是体外氧-葡萄糖丧失损伤中的神经保护剂(神经元，1,623-634,1988；神经科学杂志，13,3510-3524,1993)，并可减少局部缺血动物模型中脑组织的损失(科学，226,850-852,1984；科学，247,571-574,1990)。自由基清除剂还可保护以防体外兴奋毒性神经元死亡(神经化学杂志，49,1222-1228,187；神经元，5,121-126,1990)，并能减少体内局部缺血性损伤(美国生理学杂志(Amer.J.Physiol.),256,H589-593；中风，21,1312-1317,1990；中风，22,896-901,1991；自由基生化医学，12,29-33,1992)。超量表达自由基清除剂酶(CuZn超氧化物歧化酶(SOD))的转基因动物能抗谷氨酸毒性(Acta Neurochirurgia,51,245-247,1990)，也能抗局部缺血性脑损伤(神经病学纪事，29,482-486；美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.,USA),88,11158-62,1991)。编程性细胞死亡也促使某些神经疾病中细胞死亡。例如，在局部缺血再灌注数天后，编程性细胞死亡会介导延迟的神经元变性(神经化学杂志，61,1973-1976,1994；神经报告(Neuroreport),5,493-496,1994)，并且会是某些神经变性病中神经元细胞死亡的一个因素(神经科学通讯，170,191-194,1994)。由自由基氧物质引起的氧化应激反应将是能触发编程性细胞死亡的损伤之一(自然，356,397-400,1992；神经毒理学(Neurotoxicol.),15,81-91,1994；国立癌研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.),86,1286-1295,1994)，所以自由基清除剂也应能限制编程性细胞死亡(神经化学杂志，62,376-379,1994；神经科学文摘(Neurosci.Abs.),20,432,1994)。Bcl-2似乎作用于自由基清除通道以介导它的抗编程性细胞死亡的细胞保护效果(细胞(Cell.),75,241-251,1993)。本专利技术的主要目的是C60(C(COOH)2)n的羧化衍生物，其中C60是勃克明斯特富勒烯，n是1～4的整数，在治疗或预防由自由基引起的疾病中的应用，尤其当该自由基是因谷氨酸神经毒性而释放时，这些化合物在制备相应药剂和包含它们的药剂中的应用。本专利技术意义中的治疗神经毒性损伤表示减小对一中枢神经元周围的中枢神本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的羧化衍生物Ｃ↓［６０］（Ｃ（ＣＯＯＨ）↓［２］）↓［ｎ］ Ⅰ其中Ｃ↓［６０］是勃克明斯特富勒烯，ｎ＝１～４，及其药物上可接受的盐、酯和酰胺在制备用于控制或治疗由于谷氨酸ＮＭＤＡ受体刺激神经元而释放自由基氧物质引起的疾病的药剂方 面的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DW仇，L杜甘，TST林，TY刘，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]