血管内膜肥厚抑制剂制造技术

一种血管内膜肥厚抑制剂，该抑制剂含有由通式（１）代表的化合物作为有效成分： ＊＊＊ （１） 其中Ｘ代表氧原子或通式（２）基团： ＊＊＊ （２） 其中ｎ代表一个０至２的整数； Ｒ↓［１］代表氢原子或酰基； Ｒ↓［２］代表氢原子、低级烷基或低级链烯基； Ｒ↓［３］代表低级烷基； Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］与Ｒ↓［６］可以相同或不同，分别代表氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者 Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］可共同构成５元环；或者 Ｒ↓［５］与Ｒ↓［６］共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环； 当Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］共同构成苯并呋喃环、苯并［ｂ］噻吩环、苯并［ｂ］噻吩－１－氧化物环或苯并［ｂ］噻吩－１，１－二氧化物环时，Ｒ↓［６］缺无。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种血管内膜肥厚抑制剂，更具体地说，涉及一种含有2,6-二叔丁基苯酚衍生物作为活性成分的血管内膜肥厚抑制剂。
技术介绍
已知冠状动脉硬化是诸如心绞痛和心肌梗塞等缺血性心脏疾病的主要病因之一。动脉硬化性内膜肥厚引起的血管腔狭窄使心肌组织的营养及氧的供应不足，从而诱发上述疾病。近年来，作为针对心绞痛和心肌梗塞等缺血性心脏疾病而研究出来的疗法，经皮的冠状动脉形成术(以下简称“PTCA”)通过对位于冠状动脉狭窄部位的气囊进行充气，是一种对血管进行物理性地扩张的方法。不过，人们从该疗法研究初期就已认识到这样一个问题，即在形成术后3至6个月内，在治疗部位发生再狭窄的频率约为40％(见Circulation77，pp.361-371(1988))。迄今为止，人们试图用抗凝固剂、抗血小板剂或对血管中膜平滑肌细胞增生具有抑制作用的药物来预防由动脉硬化性内膜肥厚所引起的狭窄或PTCA后狭窄。因此对这类药物进行了广泛研究(例如见JP 2-121922A/90、JP 3-83923 A/91、JP 3-118383 A/91、JP 4-99775 A/92、JP 4-154720 A/92、JP 6-135829 A/94、JP 6-206842 A/94、JP 7-25768A/95、JP 7-149641 A/95和JP 7-223958 A/95)。不过，已发现还没有一种药物在临床上对由动脉硬化性血管内膜肥厚所引起的血管狭窄或由PTCA后血管内膜肥厚所引起的再狭窄具有充分的抑制作用(见《日本临床》52(增刊)pp.869-872(1994))。专利技术的公开本专利技术人为试图解决上述问题而进行了深入研究，结果发现，由通式(1)代表的化合物对血管平滑肌细胞的增生以及气囊损伤肥厚模型的血管内膜肥厚表现出突出的抑制效果 其中X代表氧原子或式(2)基团 其中n代表一个0至2的整数；R1代表氢原子或酰基；R2代表氢原子、低级烷基或低级链烯基；R3代表低级烷基；R4、R5与R6可以相同或不同，代表氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R3与R4可共同构成5元环；或者R5与R6可共同构成环烷基或环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环；当R3与R4共同构成苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噻吩-1-氧化物环或苯并噻吩-1,1-二氧化物环时，则R6缺无。由通式(1)代表的化合物对缺血性器官病变如动脉硬化、心肌梗塞及脑中风的治疗和预防有效，这一点已被公开(见JP 6-206842 A/94、WO94-08930和WO 95-27710)。实施专利技术的最佳方式上述通式(1)中，作为酰基可举出乙酰基、甲酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯甲氧基羰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基和N,N-二甲基氨基乙酰基。低级烷基指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等。低级链烯基指具有2至6个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基和戊烯基等。由R4、R5或R6代表的烷基是具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。链烯基是具有2至20个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、香叶基和法呢基等。炔基是具有2至20个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基等。芳基是自芳烃去掉一个氢原子的一价取代基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、蒽基和菲基等。可被取代的烷基、链烯基、炔基或芳基中的取代基包括卤原子、低级烷基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、硝基和三氟甲基等。由R3与R4构成的5元环包括呋喃环、二氢呋喃环、噻吩环和二氢噻吩环等，它们分别与苯环共同构成苯并呋喃环、二氢苯并呋喃环、苯并噻吩环和二氢苯并噻吩环等。环烷基是具有3至8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。环烷基的环上任意一个或多个亚甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的杂环，该杂环例如四氢吡喃基等。当通式(1)中的X为氧原子时，优选以下取代基，即R1优选为氢原子、乙酰基、苯甲氧基羰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基或N,N-二甲氨基乙酰基，特优选氢原子、乙酰基或N,N-二甲氨基乙酰基；R2优选为氢原子、甲基或正丙基，特优选氢原子；R3与R4优选共同构成呋喃环或二氢呋喃环，特优选二氢呋喃环；R5优选为氢原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或异戊基，特优选正戊基；R6优选为氢原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或异戊基，特优选正戊基；或者R5与R6优选共同构成环戊基、环己基、环庚基、环辛基或四氢吡喃基，特优选环己基、环庚基或环辛基。当通式(1)中的X为由通式(2)代表的基团时 其中n为一个0至2的整数，R1优选为氢原子、乙酰基、苯甲氧基羰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙酰基或N,N-二甲氨基乙酰基，特优选氢原子、乙酰基或N,N-二甲氨基乙酰基；R2优选为氢原子、甲基或正丙基，特优选氢原子；R3与R4优选共同构成噻吩环或二氢噻吩环，特优选二氢噻吩环；R5优选为氢原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或异戊基，特优选正戊基；R6优选为氢原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或异戊基，特优选正戊基；或者R5与R6优选共同构成环戊基、环己基、环庚基、环辛基或四氢吡喃基，特优选环己基、环庚基或环辛基；n优选为0或1，特优选0。具体用于本专利技术抑制剂的化合物实例包括4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二乙基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正丙基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-辛基苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-辛基-2,3-二氢苯并呋喃、2,4,6-三叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二异丙基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二苯基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二苄基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2-氯甲基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环戊烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环己烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环庚烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-1’-环辛烷、4,6-二叔丁基-5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-2-螺-4’-四氢吡喃、5-羟基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-7-丙基-2,3-二氢苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基苯并呋喃、2,4,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：进士修，关森礼子，加藤好章，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：