烷氧基氨基取代的芴酮以及它们作为蛋白激酶C抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及一些可抑制蛋白激酶Ｃ的烷氧基氨基取代的芴酮、含有这些化合物的药物组合物和利用所述化合物控制包括人在内的哺乳动物的体内蛋白激酶Ｃ活性的方法，具体而言，本发明专利技术化合物在治疗肿瘤病症、与异常血流相关的疾病（高血压、局部缺血、动脉粥样硬化、凝血疾病）和炎症（包括免疫疾病、哮喘、肺纤维化和牛皮癣）中有效。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及具有抑制蛋白激酶C活性的化合物。具体而言，本专利技术涉及可抑制蛋白激酶C的烷氧基氨基取代的芴酮、含有所述化合物的药物组合物以及使用这些化合物控制哺乳动物(包括人在内)蛋白激酶C活性的方法。特别是，本专利技术化合物对治疗肿瘤病症、异常血流相关疾病(包括高血压、局部缺血、动脉粥样硬化、凝血疾病)和炎症(包括免疫性疾病、哮喘、肺纤维化、牛皮癣)有效。蛋白激酶C(PKC)构成了被称为蛋白激酶的一个酶家族。激活的蛋白激酶将催化MgATP上的γ-磷酸转移至特定蛋白底物的丝氨酸或苏氨酸残基上。事实上，蛋白激酶通过磷酸化那些负责信号转导和细胞过程调节的蛋白来对基本上所有细胞的功能进行调整。因此蛋白激酶抑制剂能够改变细胞活动并且成为药物。蛋白激酶C是一种磷脂依赖型的钙活化的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是由Y.Nishizuka(科学(Science),233:305-312(1986))首次在大脑中发现的。此后，PKC被进一步确定是至少包括11种酶的酶家族。A.Azzi等人的《欧洲生化杂志》(Eur.J.Biochem.)208,547-557(1992)；D.S.Lester和R.M.Epand的《现代概念和未来展望》(Current Concept and Future Perspectives),Ellis Horward，纽约(1992)；H.Hug和T.F.Sarre,生化杂志(Biochem.J.)291:329-343(1993)；C.Tanaka和Y.Nishizuka，神经科学年度综述(Annu.Rev.Neurosi),17:551-67(1994)；S.E.Wilkinson,T.J.Hallm,药学趋势(Trends Pharm.Sci.)15:53-57(1994)；E.O Harrington和A.J.Ware，心血管医学进展(Trends Cardiovas.Med.)5:193-199(1995)；A.C.Newton，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)270:28495-28498(1995)；上述文献在此引入作为参考。蛋白激酶C族的酶是由含有一个N-调节末端和一个C-催化末端的单一多肽组成。上述同功酶的调节性结构域需要磷脂来达到酶促活性，但它们中的一些由钙激活而某些并不被十四烷酸佛波醇酯(PMA)和PKC的相应活化物激活。另一方面，PKC酶的催化结构域相当类似，但它们与其它酶类间存在的同源性十分有限。例如，它们与另一种熟知的蛋白激酶，蛋白激酶A(PKA)之间仅有40％的同源性。催化位点的分析研究(J.W.Orr,A.C.Newton，生物化学杂志269:8383-8367(1994))揭示了蛋白激酶C族的酶所特有的酸性基团群。因此，可以预料到，以该酶催化位点为靶向的抑制剂或药物对蛋白激酶C族的酶是特异的。鉴于PKC抑制剂的重要治疗价值，业已有制备此类物质的许多努力。H.HGrunick,F.Ueberall，癌症生物学研究(Sem.in Cancer Biol.)3:351-360(1992)；D.Bradshaw等人，药物作用(Agents Actions)38:135-147(1993)；W.Harris等人，药物前景(Drugs Future)18:727-735(1993)；A.Levitzi，欧洲生化杂志226:1-13(1994)；K.J.Murray和W.J.Coates，药物化学年度报告(Annu.Reports Med.Chem.)29:255-264(1994)；P.C.Gordge和W.J.Ryves，细胞信号(Cell.Signal)6:871-882(1994)；P.M.Blumberg等，药物作用增刊(Agents Action Suppl.)47:87-100(1995)；J.C.Lee和J.L.Adams,生物技术现行观点(Curr.Opp.Biotech.)6:657-661(1995)；上述全部文献在此引入作为参考。PKC能够调节细胞增殖和细胞生长的关键步骤。PKC的强激活剂例如佛波醇酯是公认的致癌因子。因此，PKC抑制剂也可望作为抗癌药物。某些PKC抑制剂的抗癌活性已见报导，如Grunick，出处同上,Levitzi,出处同上，Lee等人，出处同上.T.Meyer等人，“国际癌症杂志”(Int.J.Cancer)43:851-856(1989)；S.Akinagaka等人，癌症研究(CancerRes.)51:4888-4992(1991)所述，包括抗表达多重耐药表型Ⅰ的肿瘤的活性。见Utz.等人的“国际癌症杂志”57:104-110(1994)；上述所有文献在此引入作为参考。一种PKC抑制剂具有特异地抑制CDC2激酶和阻滞细胞周期的活性，如在此引入作为参考的J.Hoffman等在“生物化学和生物物理研究通讯”(Biochem.Biophys.Res.Commun)199:937-943(1994)中所述。现已证实，抑制蛋白激酶C可抑制肿瘤的转移，如J.A.Dumont等人，癌症研究52:1195-1200(1992),J.A.Dumont等“生物化学和生物物理研究通讯”，204:264-272(1994)；所有文献在此引入作为参考。与肿瘤的形成和生长有关、供进这种形成和生长等情况下，血管生成(形成新血管)是病理性的。蛋白激酶C的活化与血管内血液流速的设定机制有关。过度的PKC活性可能涉及到高血压、局部缺血和动脉粥样硬化；所有这些过程都对血流造成损害，并且会引起心脏局部缺血疾病、心肌梗塞或中风。佛波醇酯可提高患高血压大鼠的动脉收缩力，并提高脉管和血小板固有的PKC活性，如E.O.Harrington和A.J.Ware.出处同上；D.Bradshaw等，出处同上所述。PKC激活所伴随的血小板凝集会导致异常血栓的形成及血流梗阻。M.A.Evans等人的“英国心脏杂志”(Br.Heart J.)68:109，该文献在此引入作为参考。血管平滑肌的增生和增殖是动脉粥样硬化斑形成的核心因素。而PKC活化与平滑肌增殖有关，如E.O.Harrington和A.J.Ware出处同上所述。某些激活的白细胞的浸润将导致组织和器官发炎。而这样的长期结果将是组织损伤并导致纤维化。不论是炎症细胞的激活还是纤变过程都与蛋白激酶C的过度活性有关。T淋巴细胞(T-细胞)是免疫应答协调物。PKC在上述细胞的活化中起核心作用，而PKC抑制剂可抑制它们的激活和生长。如D.Bradshaw等人出处同上，W.Harris等人出处同上，S.S.Alkkan等人在“细胞免疫学”(Cell.Immunol.)150:137-148(1993)中公开的，这些文献在此引入作为参考。并不令人意外的是，PKC抑制剂在T-细胞起主要作用的疾病中显示有活性，例如移植排斥(如J.P.Demers等在“生物有机药物化学通讯”(Bioorg.Med.Chem.Lett.)4:2451-56中所述)、牛皮癣(如L.Hegemann等在“皮肤病研究文摘”(Arch.Dermatol.Res.)284:179-183(1993)；J.J.Tegeler等，“生物有机药物化学通讯”5:247本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式的化合物： ＊＊＊ 其中： Ｂ是Ｏ、Ｓ或ＮＨ； Ｒ↑［４］是甲基、乙基、正丙基，或与两个Ｒ↑［４］共同构成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基； Ｒ↑［５］是Ｃ↓［１－５］亚烷基， Ｖ是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、丁氧基； Ｘ为氢或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯； Ｙ为氢或ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ，其中Ｒ为Ｃ↓［１－５］烷基或苯基； Ｚ为Ｈ、Ｃ↓［１－５］烷基、氟、氯、ＢＲ↑［５］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］，其中，Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｂ如上述定义； 条件是： Ｚ可位于１、２、３或４位，并且，当它位于１、２或４位时可分别替代Ｙ、Ｖ或Ｘ； 进一步的条件是， 当Ｚ为ＢＲ↑［５］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］时，至少Ｙ、Ｖ或Ｘ之一既不是氢，也不被Ｚ代替； 或它们的可药用盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WD琼斯，FL西斯克，RJ迪内斯特恩，KA迪克马，
申请(专利权)人：赫彻斯特马里恩鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]