【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工生产领域，涉及一种。具体地说，本专利技术以3-氨基丙酸乙酯盐酸盐和丙烯腈为起始原料，依次经亲核加成反应等7步反应制得3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶及其盐。
技术介绍
3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶是近年来出现的一类重要的医药化工中间体，主要用于合成新型喹诺酮抗菌及抗结核候选化合物(ZL 200710145608.3; PCT/CN 2008/001526;ZL 201010156815.0)。迄今文献公开了两条这类中间体的实验室合成方法。其中，文献方法一以1-节基-4-氧代哌唳-3-羧酸乙酯为起始原料,依次经羰基还原、酯氨解、Hofmann降解等9步反应得到3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶[药学学报，2008，43 (8): 819-827]。但在该制备方法中有3步反应的后处理需要使用色谱柱分离技术，第7步氧化反应采用Jones试剂(Cr03+H2S04)存在重金属污染，故不适合工业化生产。文献方法一:
【技术保护点】
一种式（I）化合物的制备方法，其中：R代表甲基、乙基；其特征在于，制备过程包括以下步骤：1）氨基丙酸乙酯盐酸盐（II）在碱存在下与丙烯腈(III)发生亲核加成反应，得到（IV），（IV）用二碳酸二叔丁基酯(Boc2O)处理得N?叔丁氧羰基?3?(2?氰基乙基)氨基丙酸乙酯（V），（V）在强碱存在下环合得1?N?叔丁氧羰基?3?氰基?4?哌啶酮(VI)?；反应路线如下：2）(VI)用烷氧胺盐酸盐在碱存在下肟化得1?N?叔丁氧羰基?3?氰基?4?烷氧亚氨基哌啶（VII），（VII）在弱碱存在下通过氰基水解得1?N?叔丁氧羰基?3?甲酰氨基?4?烷氧亚氨基哌啶（VIII）；反应路线如下：3）（VIII）经过Hofmann降解反应得1?N?叔丁氧羰基?3?氨基?4?烷氧亚氨基哌啶（IX），（IX）用酸脱保护即得3?氨基?4?烷氧亚氨基哌啶(I)，反应路线如下：FDA0000284064521.jpg,FDA0000284064522.jpg,FDA0000284064523.jpg,FDA0000284064524.jpg
【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物的制备方法，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤I)中，式(II)化合物溶于质子性溶剂，加入碱，10-50°C下搅拌0.5-2小时，加入式(III)化合物，_10-50°C下搅拌反应3-8小时，得式(IV)化合物，加入Boc20，30-50°C下搅拌反应1-5小时，得式(V)化合物；其中，式(II)化合物与碱、式(III)化合物和Boc20的摩尔比为1:0.5-2:1-1.5:1-1.2，在强碱存在下，式(V)化合物溶于非极性溶剂中，在室温到110°C下搅拌反应2-10小时，得式(VI)化合物；其中，式(V)化合物与强碱的摩尔比为1:1-2。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2)中，烷氧胺盐酸盐溶于质子性溶剂，加入碱，室温下搅拌0.5-2小时，加入式(VI)化合物，-10-50°c下搅拌反应3-8小时，得式(VII)化合物，其中，式(VI)化合物与烷氧胺盐酸盐和碱的摩尔比为1:1-1.5:1.1-3。式(VII)化合物溶于二甲基亚砜，加入弱碱和双氧水，-5-40°C搅拌反应10-36小时，得式(VIII)化合物，其中，式(VII)化合物弱碱和双氧水的摩尔比为1:0.3-1:1.1-2。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤3)中，式(VIII)化合物溶于非质子溶剂，加入次卤酸盐水溶液，_15°C到室温下，搅拌反应10-30小时，得式(IX)化合物；其中，式(VIII)化合物和次卤酸盐的摩尔比为1:1.5-3.0 ;式(IX)化合物溶于非质子溶剂，加入酸，-10°C到室温下，搅拌反应1-4小时，得式(I)化合物的盐酸盐或甲磺酸盐，用碱水溶液调PH8，即得式(I)化合物；其中，式(IV)化合物与酸的摩尔比为1: 1.5-4。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤I)中，式(II)化合物溶于质子性溶剂选自甲醇，乙醇，加入碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭慧元，刘明亮，刘秉全，魏增泉，刘开湘，李素杰，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：
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