一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法技术

技术编号:8676836 阅读:333 留言:0更新日期:2013-05-08 19:35
本发明专利技术公开了一种丁酸氯维地平合成重要中间体4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法,包括将4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸与碱反应,生成碱金属盐,从溶剂中析出,达到除去杂质的目的。碱金属盐酸化后再与正丁酸氯甲酯反应制备丁酸氯维地平。该纯化方法优点是能通过简单易行的操作步骤有效去除“单羧酸”中间体中的杂质“二羧酸”杂质,得到高纯度、高收率的“单羧酸”。采用制得的高纯度“单羧酸”中间体可显著降低丁酸氯维地平中主要杂质的含量,简化了丁酸氯维地平的纯化工序、提高了总体收率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学
,更具体地说,涉及一种新型抗高血压药物丁酸氯维地平(Clevidipine Butyrate) -4- (2, 3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢批啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法。
技术介绍
高血压危重症与围术期高血压均是常见且对患者危害极大的疾病,采用静脉注射降压药对其进行治疗能够快速控制血压,从而减少各种并发症的发生。丁酸氯维地平是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道拮抗剂,同时也是美国FDA近十年来批准的首个静脉注射用抗高血压药。它起效迅速、作用时间短、易于调控、副作用少、在血液和组织中进行代谢,因而是十分理想的静脉注射用抗高血压药,是急诊室、手术室和重症监护室患者血压控制的重要选择。涉及丁酸氯维地平原料药的合成方法主要有下列专利和文章:W02000/31035、冊1995/12578、0附0175963认、《中国医药工业杂志》,2009,40 (10),791、《中国医药工业杂志》2010,41 (3),170、《中国医药工业杂志》2011,42 (7),484、《现代药物与临床》2011,26(I),40、Chem.Pharm, Bull.1994,42,1579、Chem.Pharm, Bull.1993,41,1049、Chem.Pharm.Bull.1993,41, 108等。大部分合成路线是由4- (2,3-二氯苯基)_2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸与正丁酸氯甲酯反应得到丁酸氯维地平。

【技术保护点】
一种4?(2,3?二氯苯基)?2,6?二甲基?1,4?二氢吡啶?3?羧酸甲基?5?羧酸的纯化方法,该方法包括:1)将4?(2,3?二氯苯基)?2,6?二甲基?1,4?二氢吡啶?3?羧酸甲基?5?羧酸粗品的低级烷醇溶液与碱金属的氢氧化物或者碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐反应成盐,从而析出4?(2,3?二氯苯基)?2,6?二甲基?1,4?二氢吡啶?3?羧酸甲基?5?羧酸的碱金属盐;2)将析出的4?(2,3?二氯苯基)?2,6?二甲基?1,4?二氢吡啶?3?羧酸甲基?5?羧酸的碱金属盐溶于水,制得水溶液;3)将所得水溶液在室温调pH值至弱酸性,使析出4?(2,3?二氯苯基)?2,6?二甲基?1,4?二氢吡啶?3?羧酸甲基?5?羧酸;4)将析出的4?(2,3?二氯苯基)?2,6?二甲基?1,4?二氢吡啶?3?羧酸甲基?5?羧酸收集,干燥,得4?(2,3?二氯苯基)?2,6?二甲基?1,4?二氢吡啶?3?羧酸甲基?5?羧酸。

【技术特征摘要】
1.一种4- (2,3- 二氯苯基)-2,6- 二甲基-1,4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸的纯化方法,该方法包括: 1)将4-(2,3- 二氯苯基)-2,6- 二甲基-1,4- 二氢吡啶_3_羧酸甲基_5_羧酸粗品的低级烷醇溶液与碱金属的氢氧化物或者碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐反应成盐,从而析出4- (2,3- 二氯苯基)-2,6- 二甲基-1,4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸的碱金属盐; 2)将析出的4-(2,3- 二氯苯基)-2,6- 二甲基-1,4- 二氢吡啶_3_羧酸甲基_5_羧酸的碱金属盐溶于水,制得水溶液; 3)将所得水溶液在室温调pH值至弱酸性,使析出4-(2,3- 二氯苯基)-2,6- 二甲基-1,4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸; 4)将析出的4-(2,3- 二氯苯基)-2,6- 二甲基-1,4- 二氢吡啶_3_羧酸甲基_5_羧酸收集,干燥,得4- (2,3- 二氯苯基)-2,6- 二甲基-1,4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸。2.根据权利要求1所述的纯化方法,其中,所述碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠、或氢氧化钾;所述碱金属的碳酸盐选自碳酸钠、或碳酸钾;所述碱金属的碳酸氢盐选自碳酸氢钠、或碳酸氢钾。3.根据权利要求1所述的纯化方法,其中,步骤I)中4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4- 二...

【专利技术属性】
技术研发人员:郭景军吴俊帽高传夫郭勇王士辉张晓峰田丽娜田凤鸣
申请(专利权)人:北京嘉林药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:

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