骨质疏松症周期性治疗中的生长激素组分和骨抗吸收剂制造技术

一种治疗或防止动物例如哺乳动物，尤其人的骨质疏松症的新型方法，包括对个体周期性施用生长激素组分，任意性地附带持续施用具有雌激素效果的药物和／或具有孕激素效果的药物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及骨质疏松症的治疗或防治。骨质疏松症是特征为骨量绝对减少的代谢性骨疾病。这在临床上更导致骨折的发生。骨质疏松症是发达国家的主要问题。人骨骼的生长是在20-30岁的年龄段就停止。然而，通过重新塑造，皮质和小梁骨在一生中会持续更新(参见，例如，Parfitt,A.M.(1988)，骨质疏松病因学、诊断和治疗；B.L.Riggs，和L.J.MeltonⅢ编，Raven Press，纽约)。重新塑造顺序是由成骨细胞或成骨细胞衍生的细胞(骨衬里(lining)细胞)消化骨内膜，从而暴露矿化骨表面而引发的(Chambers,T.J.(1982),J.Cell.Sci.,57,247-260)。破骨细胞然后从骨髓前身物得到补充，并与单核细胞一起，它们吸收少量的骨因此掘出吸收腔隙(Eriksen,E.F.等人，J.Bone Min.Res.(1990),5,311-319)，它随后受到成骨细胞的侵袭而用新骨填充腔隙。在皮质骨中，这一过程的最终产物是Haversian体系(骨单位)而在小梁骨中它似乎是小梁骨骨单位(Bone Structural Units,BSU或壁)。参与一定量的骨的吸收和形成的这些细胞构成了骨多细胞单元(Bone Multicellular Unit(BMU))(Parfitt,A.M.等人，出处同上)。在正常的主体上，在时间和空间上吸收和形成之间的紧密衔接趋向于平衡这两个过程，从而保护骨以防损失。骨质疏松症的发病机制基本上仍然是未知的。然而，最近的组织形态测定研究(Eriksen,E.F.,J.Bone Min.Res.(1990),5,311-319)已说明在患有骨质疏松的病人体内减少了成骨活性。Eriksen等人(Eriksen,E.F.,出处同上)调查出小梁骨在89位骨质疏松妇女(66+6岁)体内重新塑造并发现了在平均壁厚上的显著减少，这证实了Darby和Meunier(Calcif.Tissue Int.(1981),33,199-204)的报道。这一平均厚度的减少导致了在没有患骨质疏松症的主体体内所无法见到的一种在吸收和形成之间的严重失衡。40％以上的所有绝经后妇女在50-70岁的年龄之间将会遇到低能骨折(Jensen,GF等人，Clin.Orthop.(1982),166,75-79)和男性体内骨质疏松的发生率提高了(Bengner,U等人，Calcif.Tissue Int.(1988),42,293-296)。用抗吸收方案治疗仅仅能够使骨量提高5-10％。然而，明显的骨质疏松症中骨量损失达到30-50％，最佳治疗应该提供相应的骨量增加。通常已知的方法是用雌激素治疗绝经妇女，为的是治疗或防止骨质疏松。然而，也已知的是高剂量雌激素的施用将会加大致癌的危险并且不能使骨量足够大地提高。这就需要包括中等量雌激素的制剂，对雌激素的使用效率提出了新要求。现已发现成骨细胞具有生长激素和胰岛素生长因子Ⅰ和Ⅱ(IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ)的受体(Brixen等人，在治疗骨质疏松症中生长激素的潜在应用价值，Abstracts,Workshop on Growth No.5,1992年9月25-26日，Moltkes Palace，丹麦，哥本哈根)。虽然生长激素被发现能够显著地提高鼠和狗的骨量，但对人的骨量影响不大。本专利技术的目的是提供更有效的治疗或防止人体内骨质疏松症的方法，它能够确保更高效地利用雌激素，以使骨形成量高于目前所能获得的水平。在第一方面，本专利技术涉及动物骨质疏松的治疗和生长激素或具有生长激素样或生长激素释放效果的化合物以及抑生长素拮抗剂(下面以同类方式总称为生长激素组分)的用途，和在治疗中对骨有抗吸收作用的组合物(下面以同类方式称作雌激素组分)。另一方面，本专利技术涉及在动物体内增加骨量和防止骨质疏松发生并涉及生长激素组分和雌激素组分在治疗中的用途。从权利要求中可以清楚地理解本专利技术的详细情况。现已惊奇地发现，当生长激素，抑生长素拮抗剂或生长激素促分泌素(生长激素组分)被周期性施用，和同时，对骨有抗吸收作用的组合物被持续地施用于动物时，骨量损失被停止和发现骨量已在增加。本专利技术涉及治疗动物骨质疏松症和相关疾病如骨缺乏症的方法以及防止方法，该方法包括对动物同时施用一定量的生长激素组分和雌激素组分，两组分的组合能有效提高动物体内的骨量。这里所使用的术语“动物”包括，但不限于，禽类，如鸡，鸭或火鸡；鱼类，如鲑鱼，鳟鱼或金枪鱼；哺乳动物，如牛，马，绵羊和人。被治疗的动物优选是哺乳动物和更优选是人，最优选是妇女，且生长激素优选是人生长激素。在本文中，在生长激素组分和雌激素组分的施用方面使用的术语“同时”是表示两种药物以这样的方式使用以使得任何时间，它们两者都能以足够的量来获得以提供本专利技术的益处。这并不是暗指这两种药物必须准确地同时施用，例如通过准确地同时注射两种药物，而是两种药物是为了以足以获得最佳效果的任何实用的方式给药。如以上所述，现已十分清楚的是，最佳意义上说，生长激素组分以周期方式施用，这是指施用生长激素组分的期间与不施用生长激素组分的期间相互交替，这将在本文中进一步作出说明。雌激素组分优选每天施用。两种药物当中的一种可通过注射施用而另一种可通过口服施用，例如，以片剂形式服用。此外，可以设想到的是，各药物可各自通过注射施用，以局部用的敷剂形式施用，经鼻施用，或以片剂的形式施用。然而，目前生长激素优选通过注射施用。也应该设想到的是生长激素以缓释配制剂形式施用。根据本专利技术的一个优选方面，在治疗过程中雌激素被持续施用，而生长激素以一定时间间隔施用。施用的一个优选方法包括每天施用雌激素和在大约2天-大约28天，优选大约2天-大约14天，更优选大约3天-大约10天，尤其大约3天-大约7天的期间内并且以在施用生长激素的两个期间之间大约1星期-大约26星期、优选大约3星期-大约26星期，更优选大约6星期-大约12星期，甚至更优选大约6星期-大约10星期，尤其大约8星期的时间间隔来周期性施用生长激素。以0.001mg-10mg/kg体重/天的量施用雌激素组分。当所施用的雌激素组分是雌二醇时，每天的总给药量是大约0.5mg-大约4mg，优选大约1mg-大约2mg。如果施用另一种雌激素，则施用对骨有同样抗吸收效果的量。当在方案中包括孕激素时，则它可以是乙酸炔诺酮，根据预定计划每天以大约0.1mg-大约2.0mg，优选大约0.25mg-大约2.0mg的量施用。如果使用另一种雌激素，则使用等同的量。在本文中“雌激素”被认为包括含有雌激素类物质的任何制剂，这类物质例如天然人雌激素如雌酮、17-β-雌二醇和雌二醇或其衍生物(在活体内分解成天然雌激素)，从马尿制备的天然马雌激素，或没有甾类结构的人工雌激素如双烯雌酚。“雌激素”还可以选自非甾类雌激素导向的治疗剂(NSERT)如星克罗曼(Centchroman)，勒沃美洛昔芬(Levormeloxifene)，雷洛昔芬(Raloxifene)，屈洛昔芬(Droloxifene)，他莫昔芬(Tamoxifene)，艾多昔芬(Idoxifene)或类似物或者其结构上相关的化合物，如在WO96/21656,WO95/10513,US专利5,280,040,WO9本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种防止或治疗骨质疏松症和相关疾病的方法，该方法包括对需治疗的动物周期性施用生长激素组分如生长激素、抑生长素拮抗剂或生长激素促分泌素，其用量足以显著地防止或降低骨质疏松程度和／或足以显著提高骨强度。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：EF爱里克森，AM卡佩加德，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]