新颖的噻吩衍生物及其医药组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）表示的噻吩衍生物或其制药学上允许的盐。该化合物为抗ＰＣＲ药物，可用作精神治疗药物、抗精神分裂症药物。式中，Ｒ↓［１］表示式－Ａ↓［１］－Ｘ↓［１］－Ｒ↓［３］，Ｒ↓［２］表示式－Ａ↓［２］－Ｘ↓［２］－Ｒ↓［４］或不存在，Ｂ环表示４～１０元含氮环烷基环或５～６元含氮不饱和杂环，Ａｒ环表示芳基或杂芳基，Ａ↓［１］、Ａ↓［２］和Ａ↓［３］表示相同或不同的键或低级亚烷基，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］表示相同或不同的键或式－Ｏ－、－Ｓ－等，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］相同或不同地表示氢原子、环状亚氨基或低级烷基、环烷基、芳基或芳烷基，但是，Ａｒ环为噻唑环时，Ａ↓［１］和Ａ↓［２］中的任一个为低级亚烷基，另外，Ａｒ环为苯环时，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中的任一个为甲基或卤素、另一个为氢原子的情况除外。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别是具有抗PCR(苯环己哌啶)作用的新颖的噻吩衍生物或其制药学上允许的盐，及以该衍生物为有效成分的具有抗PCR作用的药物。
技术介绍
众所周知，PCR能够诱发与包括隐性症状在内的精神分裂症的各症状类似的精神症状[Am.J.Psychiat.,135,1081(1987)Am.J.Phsychiat.,148,1301(1991)]。另一方面，如果给动物服用PCR，则会诱发各种异常行为。从上述事实可认为能够特异性抑制PCR所诱发的动物异常行为(抗PCR作用)的药物，作为人精神分裂症的治疗药物也有用[神经精神药理，15(10),651(1993),BehavBrainRes,74,45(1996)]。而且，由于PCR具有NMDA受体阻断作用[J.Pharm.Exp.Thera.,238,938(1986),Br.J.Pharmacol.,79,565(1982)]，所以，上述具有抗PCR作用的药物作为因NMDA受体功能减弱而导致的疾病即老年痴呆症的记忆。认识障碍、谵妄等异常行为的治疗剂也有用[J.Neurochem.,54(2),526(1990),LifeScience,55(25/26),2147(1994)]。以往，主要使用多巴胺受体阻断剂作为精神分裂症的治疗药物。但是，多巴胺阻断剂不仅对隐性症状的效果不佳，而且还存在出现锥体外系症状等副作用的问题[T.I.P.S.,13,116(1992)]。对应于此，特异性的抗PCR药物能够改善使用多巴胺阻断剂不奏效的精神分裂症的隐性症状，而且，它还具有不引起多巴胺阻断剂样副作用的优点。首先，本专利技术者们发现了具有含氮环烷基低级烷基的新颖的噻吩衍生物有抗PCR作用，这在WO94/225450号公报或WO95/29910号公报中有所报道。另外，在日本专利公开公报昭62-192379号中记载了以下通式表示的化合物， (详细定义参考上述公报)由于所用取代基的不同，有时为具有含氮环烷基及噻唑基的噻吩衍生物。而且，在日本专利公开公报昭61-18178号中也记载了同样的化合物。这两个公报还报道了上述化合物都具有抗缺氧作用、抗健忘作用和抗焦虑作用，作为痴呆症的治疗剂或抗焦虑剂也有用。但是，却一点没有提到抗PCR作用。此外，Journal ofthe Chemical Society,Perkin Transactions Pt.l:OrganicChemistry,22,2355(1976)记载了以下通式表示的化合物的合成方法， (详细定义参考上述文献)但是也丝毫没有提示或揭示抗PCR作用。本专利技术的通式(Ⅰ)表示的新颖的噻吩衍生物不包括前述日本专利公开公报和文献记载的化合物，而且，其结构也与专利技术者们在以前的国际公开公报中揭示的化合物明显不同。专利技术的揭示本专利技术者们对特异性地具有良好的抗PCR作用的化合物进行了认真研究后发现，具有含氮环烷基低级烷基(或含氮不饱和杂环)及芳环或杂芳环的噻吩衍生物或其制药学上允许的盐具有良好的抗PCR作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术为通式(Ⅰ)表示的新颖的噻吩衍生物或其制药学上允许的盐。 (式中符号具有以下含义R1式-A1-X1-R3,R2式-A2-X2-R4或不存在，B环1)4～10元含氮环烷基环或2)5～6元含氮不饱和杂环，Ar环可带有取代基的芳环或包含1种或2种以上选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子的5～6元杂芳环或8～10元双环类杂芳环，A1、A2和A3相同或不同的键或低级亚烷基， X1和X2相同或不同的键、式-O-、-S-、-NR5-、 或-C≡C-,R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13相同或不同地为氢原子或低级烷基，R3和R4相同或不同地为氢原子、可带有取代基的可与苯环缩合的环状亚氨基或可分别带有取代基的低级烷基、环烷基、芳基或芳烷基，但是，Ar环为噻唑环时，A1和A2中的任一个为低级亚烷基，另外，Ar环为苯环时，R1和R2中的任一个为甲基或卤素、另一个为氢原子的情况除外)本专利技术的另一个目的是提供由上述噻吩衍生物(I)或其制药学上允许的盐和制药学上允许的载体组成的医药组合物。而且该医药组合物为具有抗PCR作用的药物。较好的是，上述具有抗PCR作用的药物为精神治疗药物或抗精神分裂症药物。而且，上述抗PCR作用药物为NMDA受体功能减弱所致疾病的治疗剂，即痴呆症治疗剂，改善痴呆所伴有的异常行为的药物，小儿精神迟钝的治疗剂及/或自闭症的治疗剂。本专利技术的通式(Ⅰ)所示噻吩衍生物或其制药学上允许的盐在化学结构上的特征是被含氮环烷基低级烷基(或含氮不饱和杂环基取代的低级烷基)及芳环或杂芳环取代的噻吩衍生物，其药理学上的特征是也能够改善使用多巴胺受体阻断剂不奏效的精神分裂症的隐性症状。通式(Ⅰ)所示的噻吩衍生物或其制药学上允许的盐在任何前述公开公报和文献中都未曾记载，是具有上述公开公报等中完全没有记载的新效果的新颖化合物。即，本专利技术化合物(I)在Ar环取代基R1和R2的定义上，明确除去了前述公开公报和文献中记载的化合物。以下，对本专利技术化合物进行详细说明。对本专利技术通式进行定义时用的“低级”一词没有特别的限定，表示碳原子数为1～6的直链或支链的碳链。所以，“低级烷基”具体地可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基或异己基。A1、A2和A3表示的“低级亚烷基”具体地可例举亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、甲基亚乙基、亚丁基、甲基亚丙基、亚戊基或亚己基，较好的是碳原子数为1～4的亚烷基。A3表示的“低级亚烷基”包括上述基团，其中最好的是亚甲基。R3和R4表示的“环烷基”是指3～8元单环烃基，具体包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等，较好的是环己基。“芳基”是指碳环芳基，具体包括苯、联苯、萘、蒽或菲等，较好的是苯基。“芳烷基”是指前述“低级烷基”的任何氢原子被苯基或萘基取代而获得的基团，具体包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯乙基、苯丁基、甲基苯丙基、乙基苯乙基、二甲基苯乙基、苯戊基、甲基苯丁基、苯己基、甲基苯戊基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基或萘己基等，较好的是苯甲基。B环表示的“1)4～10元含氮环烷基环或2)5～6元含氮不饱和杂环”中较好的是“4～10元含氮环烷基环”。“4～10元含氮环烷基环”具体是指氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六氢氮杂、八氢吖辛因、八氢偶氮宁或十氢吖癸因等，其中最好的是六氢氮杂。“5～6元含氮不饱和杂环”是指包含1～4个氮原子作为杂原子的5～6元不饱和环，具体包括吡咯、咪唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪等，较好的是咪唑。Ar环表示的“分别包含1种或2种以上选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子的5～6元杂芳环或8～10元双环系杂芳环”具体包括吡咯、咪唑、三唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、喹啉本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的噻吩衍生物衍生物或其制药学上允许的盐，＊＊＊ （Ⅰ）（式中符号具有以下含义：Ｒ↓［１］：式－Ａ↓［１］－Ｘ↓［１］－Ｒ↓［３］，Ｒ↓［２］：式－Ａ↓［２］－Ｘ↓［２］－Ｒ↓［４］或不存在，Ｂ环：１）４～１ ０元含氮环烷基环或２）５～６元含氮不饱和杂环，Ａｒ环：可带有取代基的芳环或包含１种或２种以上选自氮原子、氧原子和硫原子的１～４个杂原子的５～６元杂芳环或８～１０元双环类杂芳环，Ａ↓［１］、Ａ↓［２］和Ａ↓［３］：相同或不同的键或 低级亚烷基，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］：相同或不同的键、式－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ↓［５］－、－＊－Ｏ－、－Ｏ－＊－、＊＊＊、－Ｏ－＊－＊－、－＊－＊－Ｏ－、－＊＝＊－或－Ｃ≡Ｃ－，Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９ ］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］：相同或不同地为氢原子或低级烷基，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］：相同或不同地为氢原子、可带有取代基的可与苯环缩合的环状亚氨基或可分别带有取代基的低级烷基、环烷基、芳基或芳烷基），但 是，Ａｒ环为噻唑环时，Ａ↓［１］和Ａ↓［２］中的任一个为低级亚烷基，另外，Ａｒ环为苯环时，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中的任一个为甲基或卤素、另一个为氢原子的情况除外）。...

【技术特征摘要】
JP 1996-7-1 170970/961．通式(Ⅰ)表示的噻吩衍生物衍生物或其制药学上允许的盐，(式中符号具有以下含义R1式-A1-X1-R3,R2式-A2-X2-R4或不存在，B环1)4～10元含氮环烷基环或2)5～6元含氮不饱和杂环，Ar环可带有取代基的芳环或包含1种或2种以上选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子的5～6元杂芳环或8～10元双环类杂芳环，A1、A2和A3相同或不同的键或低级亚烷基，X1和X2相同或不同的键、式-O-、-S-、-NR5-、或-C≡C-,R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13相同或不同地为氢原子或低级烷基，R3和R4相同或不同地为氢原子、可带有取代基的可与苯环缩合的环状亚氨基或可分别带有取代基的低级烷基、环烷基、芳基或芳烷基)，但是，Ar环为噻唑环时，A1和A2中的任一个为低级亚烷基，另外，Ar环为苯环时，R1和R2中的任一个为甲基或卤素、另一个为氢原子的情况除外)。2．如权利要求1所述的噻吩衍生物或其制药学上允许的盐，其中的B环为4～10元含氮环烷基环。3．如权利要求1或2所述的噻吩衍生物或其制药学上允许的盐，其中的B环为六氢氮杂环。4．如权利要求1～3的任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：木村武德，村上猛，大森淳弥，森田琢磨，塚本绅一，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]