自身免疫疾病治疗剂制造技术

技术编号:483167 阅读:180 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂,包含作为活性成分的改进抗胰岛素性的化合物。(*该技术在2017年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包含作为活性成分的改进抗胰岛素性物质的治疗或预防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的药物组合物,其制备治疗或预防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的药物的用途,或通过对温血动物给用药学有效量的组合物治疗或预防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的方法。
技术介绍
自身免疫疾病被认为与对在正常条件下观察不到的身体本身成分的免疫反应有关,该免疫疾病可导致形成各种组织疾病和/或功能疾病的病理状态。根据其特征,自身免疫疾病可广义地分为系统性自身免疫疾病和器官特异性自身免疫疾病。系统性自身免疫疾病的典型实例包括系统性红斑狼疮和慢性类风湿性关节炎。另一方面,器官特异性自身免疫疾病的典型实例包括桥本氏病和青少年糖尿病。细胞组织疾病的机理可主要地分为由抗体和免疫复合物介导的疾病机理(即所谓“体液免疫介导的疾病机理”)和由T-淋巴细胞和其它细胞介导的疾病机理(细胞介导的细胞毒性,即所谓“细胞免疫介导的疾病机理”)。一般地,体液免疫介导的疾病机理在系统性免疫疾病中被认为是重要的,而细胞免疫介导的疾病机理在器官特异性自身免疫疾病中被认为是重要的。然而,基于免疫学领域中的最新进展,可清楚地看到在细胞免疫介导的疾病机理中,除了主要由集中在靶向细胞附近的淋巴细胞组成的细胞毒性细胞之外,所述细胞毒性细胞最终与靶向细胞直接接触,从而损害它们,细胞毒性细胞也释放体液因子,例如炎性细胞因子(如TNF、IL-1和LT),由于细胞毒性细胞的介入,间接损害了靶向细胞。另一方面,同样在体液免疫介导的疾病机理中,也可清楚地看到在涉及如杀伤性淋巴细胞、嗜中性白细胞和血小板的细胞情况下,存在抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)机理[Byourigakutaikei,Suppl.1,pp.91-105(1995)]。由此,在自身免疫疾病的靶向内器官或靶向器官疾病机理中,不论其是系统性自身免疫疾病或是器官特异性自身免疫疾病,主要由淋巴细胞组成的细胞毒性细胞的侵袭在造成各种组织和官能疾病中被认为是非常重要的。基于这种原因,在上述靶向内部器官或靶向器官中抑制淋巴细胞侵袭的化合物可用作预防或治疗自身免疫疾病的药剂。目前,甾类化合物、非甾类抗炎剂、免疫抑制剂等被用于治疗自身免疫疾病[Konnichinochiryoshishin,Igaku Shoin,p.577(1996)]。另外,当前也研制出了能够抑制炎性细胞因子(如TNFα和IL-1)的生成和作用的药剂。进一步地,为了抑制细胞毒性淋巴细胞侵袭靶向内部器官和靶向器官,人们已研制出了细胞粘着因子(如ICAM-1和VCAM-1)的各类小鼠单克隆抗体。这些单克隆抗体在各种动物模型(如DBA/2小鼠)中的治疗作用已有过报道[Yagi等人,糖尿病杂志(Diabets),44,744(1995);Baron等人临床研究杂志(J.Clin.Invest.),93,1700(1994)]。然而,这些治疗剂或治疗方法中没有一种能够显示出适当的作用,它们仍具有严重副作用的缺点。因而需要具有优良临床效力和更弱副作用的自身免疫疾病预防或治疗剂。近些年来,人们公知改进抗胰岛素性的物质可用作预防或治疗糖尿病的药剂。在这里,改进抗胰岛素性物质是指尽管存在内原胰岛素,也能够改进被损害的胰岛素作用的化合物。能够改进抗胰岛素性的物质可包括许多化合物。典型的实例包括噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物、异噁唑烷二酮化合物和噁二唑烷二酮化合物。这些化合物公开在WO 94/01433(=日本专利申请(公开)平6-80667);日本专利申请(公开)平4-69383;WO 92/02520(=日本专利申请(公开)平6-500538);WO 91/07107(=日本专利申请(公开)平3-170478=日本专利特许公报平7-8862);美国专利5132317(=日本专利申请(公开)平3-90071);美国专利4897405(=日本专利申请(公开)平2-292272);WO 89/08651(=日本专利申请(公开)平1-272574);美国专利5061717、5120754、5223522(=日本专利申请(公开)平1-272573);美国专利5002953、5194443、5232925、5260445(=日本专利申请(公开)平1-131169);美国专利4918091(=日本专利申请(公开)昭64-13076);美国专利4897393、4948900(=日本专利申请(公开)昭64-56675=日本专利特许公报平5-5832);美国专利4873255(=日本专利申请(公开)昭64-38090);美国专利4703052(=日本专利申请(公开)昭61-271287=日本专利特许公报平5-86953);美国专利4687777(=日本专利申请(公开)昭61-267580=日本专利特许公报平5-31079);美国专利4725610(=日本专利申请(公开)昭61-85372=日本专利特许公报平5-66956);美国专利4572912(=日本专利申请(公开)昭60-51189=日本专利特许公报平2-31079);美国专利4461902(=日本专利申请(公开)昭58-118577=日本专利特许公报平2-5746);美国专利4287200、4340605、4438141、4444779(=日本专利申请(公开)昭55-22636=日本专利特许公报昭62-42903);EP 0708098A(=日本专利申请(公开)平9-48779);EP0676398A(=日本专利申请(公开)平7-330728);WO 95/18125;EP 0745600A;EP 0332332A(=日本专利申请(公开)平1-272574)和EP 0604983(日本专利申请(公开)平6-247945)等。进一步地,相等符号“=”表示相应专利。例如,5-[4-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(被称为“曲格列酮”)是一种具有增强胰岛素作用活性的噻唑烷衍生物,人们已知该化合物是预防和/或治疗糖尿病的药剂[Fujiwara等人,糖尿病杂志(Diabetes),第37卷,第1459页(1988);Hofmann,C.A.等人,Diabetes Care,第15卷,第1075页(1992)]。另外,由于所述化合物具有抗氧化作用,所以也有报道该化合物可用作胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型糖尿病IDDM)的治疗剂[Tounyoubyou,第37卷第2期,第127-129页(1994)]。但是,还没有报道曲格列酮能够抑制淋巴细胞的组织侵袭,也没有报道该化合物可用作除胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型糖尿病)之外的自身免疫疾病的预防和/或治疗剂。目前,胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型糖尿病)被认为是一类自身免疫疾病。尽管只有一份报道曲格列酮可用于治疗胰岛素依赖型糖尿病,但这表明曲格列酮可用于预防和/或治疗胰岛素依赖型糖尿病的发现是建立在所述化合物所具有的抗氧化作用的基础之上。由此可见,这些已知的事实并不能说明或表明曲格列酮可抑制淋巴细胞的组织侵袭或用作自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的预防和/或治疗剂。进一步地,尽管人们已知改进抗胰岛素性的其它物质可用于预防和治疗糖尿病,但却未知这些化合物可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂,包含作为活性成分的改进抗胰岛素性的化合物。2.根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂,其中改进抗胰岛素性化合物选自噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物,异噁唑烷二酮化合物和噁二唑烷二酮化合物。3.根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂,其中改进抗胰岛素性化合物选自噻唑烷二酮化合物。4.根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂,其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅰ)化合物或其可药用盐其中R1a和R2a可相同或不同,各自表示氢原子或C1-C5烷基,R3a表示氢原子、C1-C6脂族酰基、C6-C8环烷基羰基、带有取代基(取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基、卤原子或氨基、氨基、一-C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基或硝基)的苯甲酰基或萘甲酰基、含1至3个选自氮、氧或硫杂原子的4-至7-元杂环酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、被至少一个卤原子取代的苯乙酰基、或苯丙酰基肉桂酰基、C2-C7烷氧羰基或苄氧基羰基,R4a和R5a相同或不同,各自表示氢原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基,或R4a和R5a一起表示C1-C4亚烷基二氧基基团,Ya和Za相同或不同,各自表示氧原子或亚氨基,和na为1至3的整数。5.根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂,其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅱ)化合物或其可药用盐6.根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂,其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅲ)化合物或其可药用盐其中间断线为单键或非键,nc为0、1或2,Xc为O、S、S=O或S(=O)(=O),Rc为H、CH3或C2H5,R1c独立地为H、C5-C7环烷基、C6-C8甲基环烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、萘基、对-联苯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、C6H4W2c[其中W2c为H、OH、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基]或alk-W1c[其中alk为C1-C6亚烷基、1,1-亚乙基或异亚丙基,W1c为H、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、萘基、C5-C7环烷基或C6H4W2c],R2c为H或CH3,R3c为H、C1-C6烷基、C6H4W2c或苄基,R4c为H,在R1c和R2c结合在一起的情况下,它们形成C4-C6亚烷基,R3c和R4c各自为H,在R3c和R4c结合在一起的情况下,它们形成C4-C6亚烷基,R1c和R2c各自为H。在R2c和R3c结合在一起的情况下,它们形成C3-C4亚烷基,R1c和R4c各自为H。7.根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂,其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅳ)化合物或其可药用盐其中A1d表示任意取代的芳族杂环基团,R1d表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中芳基部分可取代或未取代)或任意取代的芳基;R2d和R3d各自表示氢原子或R2d和R3d结合在一起形成键;A2d表示取代基总数小于5个的苯环;和nd为整数2至6。8.根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂,其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅴ)化合物或其可药用盐其中R1e表示氢原子或含1至6个碳原子的直链或支链烷基,R2e表示含2至6个碳原子的直链或支链亚烷基,R3e表示氢原子、含1至6个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、卤原子、硝基、氨基、含1至4个碳原子的直链或支链单-烷氨基、其中烷基部分相同或不同且各自具有1至4个碳原子的直链或支链二烷氨基、含6至10个碳原子的芳基或含7至12个碳原子的芳烷基,Xe表示带有1至3个取代基α的含6至10个碳原子的芳基或带有1至3个取代基α的芳族杂环基团,取代基α表示(ⅰ)含1至6个碳原子的直链或支链烷基,(ⅱ)含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基,(ⅲ)羟基,(ⅳ)含1至4个碳原子的直链或支链酰氧基,(ⅴ)含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基,(ⅵ)含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基,(ⅶ)含7至12个碳原子的芳烷氧基,(ⅷ)含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基,(ⅸ)含1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基,(ⅹ)卤原子,(ⅹⅰ)硝基,(ⅹⅱ)氨基,(ⅹⅲ)含1至4个碳原子的直链或支链单-烷氨基,(ⅹⅳ)其中烷基部分相同或不同且各自含1至4个碳原子的直链或支链二烷氨基,(ⅹⅴ)含7至12个碳原子的芳烷基,(ⅹⅵ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳基,(ⅹⅶ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳氧基,(ⅹⅷ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳硫基,(ⅹⅸ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳基磺酰基,(ⅹⅹ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳基磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代),(ⅹⅹⅰ)芳族杂环基,(ⅹⅹⅱ)芳族杂环氧基,(ⅹⅹⅲ)芳族杂环硫基,(ⅹⅹⅳ)芳族杂环磺酰基,或(ⅹⅹⅴ)芳族杂环磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代),取代基β表示含1至6个碳原子的直链或支链烷基,含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基,含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基,卤原子或含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基,Ye表示氧原子、硫原子或基团>N-R4e(其中R4e表示氢原子、含1至6个碳原子的直链或支链烷基或含1至8个碳原子的直链或支链酰基),和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基,2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基,2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基或3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基。9.根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂,其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅵ)化合物或其可药用盐其中Rf表示任意取代的芳烃基团,任意取代的环脂烃基团,任意取代的杂环基团,任意取代的稠合杂环基团或下式基团其中R1f表示任意取代的芳烃基团、任意取代的环脂烃基团、任意取代的杂环基团或任意取代的稠合杂环基团,R2f和R3f可相同或不同且各自独...

【专利技术属性】
技术研发人员:藤原俊彦方慎一藤田岳细川常通福重润一郎掘越大能
申请(专利权)人:三共株式会社
类型:发明
国别省市:

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