线粒体膜稳定剂制造技术

含有通过稳定线粒体膜电位对线粒体具有稳定作用的物质（例如用作线粒体苯二氮＊受体拮抗剂的２－氧代－１－吡咯烷基醋酸２，６－二甲基酰基苯胺等）作为有效成分，线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病（例如缺血性疾病、中毒以及变性疾病）的预防和／或治疗剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及由于线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常而产生的疾病的预防和/或治疗剂。
技术介绍
已知细胞内的钙离子(Ca2+)在生理条件下是作为重要的信息传递物质而发挥作用的，但如果达到某种浓度以上就会成为细胞障碍因子。特别是在局部缺血时的神经系统中，由于过剩的谷氨酸导致钙离子可以通过谷氨酸受体(NMDA型)流入细胞内，从而引发神经坏死(Choi，D，W，，Trends in Neurosciences，11，465-469，1988)。通常，某种浓度以上的钙离子流入细胞内后，多余的钙离子就会被内质网和线粒体吸收，从而维持细胞内正常的钙离子浓度。但是，如果高浓度的钙离子长期蓄积在线粒体内，线粒体内的低氧状态慢性化，就会导致线粒体产生能量的机能(ATP合成能)下降，存在于细胞膜的各种离子泵停止工作(Nicotera et al.，Chem.Res.Toxico.，3，484-494，1990；Zaiden et al.，J.Neurochem.，63，1812-1819，1994)。另外；如果保持钙离子流入状态，就会导致细胞膜去极化，使处于抑制状态的NMDA型谷氨酸受体-离子通道复合体通过镁离子脱抑制，进一步促进钙离子流入的恶性循环。如果即使在高浓度的钙离子流入或蓄积于线粒体内部的状态下也可以维持线粒体产生能量的机能(ATP合成)，由于使存在于细胞膜的钙离子泵保持了健全，就可以降低流入或蓄积在细胞内的钙离子浓度，结果具有恢复细胞生理状态的可能性。但是，由于下述理由钙离子流入时线粒体的活性化实质上是很困难的。也就是说，在线粒体内通过需氧型糖分解过程(TCA循环)可以产生能量，但是在该过程(电子传递系统)中生成了氢离子(H+)，得到的能量用于将氢离子从线粒体内部输送到线粒体外部。因此，在线粒体内膜和外部产生了非常高的电化学电位〔①-150mV的线粒体膜电位(Ψm)以及②由于介于细胞膜的氢离子(H+)浓度差产生的化学电位〕(Loew et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，91，12579-12583，1994)，通过氢离子(H+)主动运输基于高电位能量合成ATP(Kagawa，Y.，细胞工学，11，3-11，1992)。另一方面，如果带正电荷的钙离子流入线粒体内部，在生理条件下，就会使用由线粒体内部ATPase产生的能量将流入的钙离子泵出，从而维持线粒体膜电位差，但是在ATP活性降低的病理条件下，ATPase活性降低，钙离子的泵出变得不充分，因此可以预想线粒体内部的电位向正方向移动，Ψm降低(电化学电位减少)。在这样的病理状态(线粒体膜去极化状态)下，假定即使由于氢离子(H+)浓度差产生的化学电位仍存在，Ψm电化学电位的减少所导致的电化学电位降低也可以成为抑制ATP合成酶活性的原因，最终造成线粒体的ATP合成停止。由于各种外因或内因引起线粒体膜的去极化，其去极化可能成为造成线粒体机能异常的一个原因。另外，多种疾病存在线粒体机能异常，其中一部分疾病的主要病因是线粒体机能异常。例如缺血性脑疾病和缺血性心疾病等缺血性疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和线粒体脑血管病等由于线粒体异常产生的变性疾病以及一氧化碳引起的各种中毒等，一般都认为是线粒体机能异常。如果可以提供一种能通过各种外因或内因的作用保护线粒体膜维持生理的膜电位使线粒体膜稳定的物质，对于治疗或预防这类疾病是非常有用的。专利技术公开本专利技术的目的是提供一种具有可以通过各种外因或内因的作用保护线粒体膜，抑制直至排除线粒体膜的去极化从而使线粒体膜稳定的作用的物质。本专利技术的另一目的是提供一种具有稳定线粒体膜、防止伴随线粒体膜去极化产生的线粒体机能异常的作用的物质。另外，本专利技术的再一个目的是提供一种含有作为具有上述作用的物质有效成分的由于线粒体机能异常或伴随线粒体机能异常所产生的疾病的预防和/或治疗剂。本专利技术者为了解决上述课题进行了悉心的研究，结果首次确认存在具有通过抑制直至排除线粒体膜的去极化从而稳定线粒体膜的作用的物质。本专利技术者进行了进一步的研究，发现通过稳定线粒体膜可以保护线粒体膜使之避免由于外因或内因去极化和/或可以维持乃至恢复线粒体膜的极化状态、维持乃至恢复线粒体产生生理能量的作用。另外，发现具有这种作用的物质作为拮抗剂与线粒体膜上存在的苯二氮受体结合，从而可以抑制使线粒体膜不稳定的兴奋剂的作用。本专利技术是基于这些知识完成的。也就是说，本专利技术提供一种含有对于线粒体膜具有稳定作用的物质作为有效成分的由于线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗剂。按照上述专利技术的优选实施方案，可以提供对于线粒体膜的稳定化作用为抑制或排除线粒体膜的去极化作用的上述预防和/或治疗剂；线粒体膜的去极化是由细胞内钙离子浓度上升引起的上述预防和/或治疗剂；对于线粒体膜的稳定化作用是细胞内钙离子浓度上升时将线粒体产生ATP的能力维持乃至恢复生理状态的作用的上述预防和/或治疗剂；以及该疾病是选自缺血性疾病、中毒及变性疾病的上述预防和/或治疗剂。另外，还提供一种该物质是线粒体苯二氮受体拮抗剂的上述预防和/或治疗剂。按照上述专利技术的优选实施方案，可以提供缺血性疾病为脑神经系统或脑血管系统的缺血性障碍、缺血性心脏病、肾衰竭或肝衰竭的上述预防和/或治疗剂；变性疾病为线粒体酶活性异常、线粒体基因变异症、帕金森病、阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、线粒体脑血管病或尼曼-皮克二氏病的上述预防和/或治疗剂；以及中毒为气体中毒、醇中毒、药物中毒、农药中毒、重金属中毒或由天然动物或植物的毒素引起的中毒的上述预防和/或治疗剂。从其它观点来看，按照本专利技术可以提供一种由于线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗方法，包括将有效量的具有线粒体膜稳定作用的物质给予包括人在内的哺乳动物的步骤。进一步从其它观点来看，按照本专利技术可以提供一种含有线粒体苯二氮受体拮抗剂作为有效成分的线粒体膜稳定剂；以及含有线粒体苯二氮受体拮抗剂作为有效成分的由于线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗剂。附图的简要说明附图说明图1表示Ro5-4864对细胞内钙离子浓度的作用。图2表示Ro5-4864对线粒体膜电位的作用。图3表示在实施了缓激肽处理及咖啡因处理的NG108-15神经细胞中，Ro5-4864对细胞内钙离子浓度的作用。图4表示在实施了缓激肽处理及咖啡因处理的NG108-15神经细胞中，Ro5-4864对线粒体膜电位的作用。图5表示本专利技术的药物(ネフイラセタム)对由Ro5-4864引起的细胞内Ca2+浓度上升的抑制作用。图6表示本专利技术的药物(ネフイラセタム)对于Ro5-4864对线粒体膜的去极化作用的抑制作用。图7表示本专利技术的药物(PK11195)抑制Ro5-4864对线粒体膜的去极化作用，通过线粒体苯二氮受体(MBR)的活性化，线粒体膜去极化与细胞内Ca2+浓度的联锁结果。图8表示本专利技术的药物(PK11195)抑制Ro5-4864对线粒体膜电位的作用，本专利技术的药物和Ro5-4864对于MBR的竞争结合作用的结果。图9表示用本专利技术的药物(NCS-1044-90)处理后的细本文档来自技高网...

【技术保护点】
线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和／或治疗剂，含有对线粒体膜具有稳定作用的物质。

【技术特征摘要】
JP 1996-10-1 260649/961.线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗剂，含有对线粒体膜具有稳定作用的物质。2.权利要求1所述的预防和/或治疗剂，对线粒体膜的稳定作用是抑制或排除线粒体膜去极化的作用。3.权利要求2所述的预防和/或治疗剂，线粒体膜的去极化是细胞内钙离子浓度上升引起的。4.线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗剂，含有对线粒体膜具有稳定作用的物质作为有效成分，该对线粒体膜具有的稳定作用是指细胞内钙离子浓度上升时将线粒体产生ATP的能力维持或恢复到生理状态。5.线粒体机能异常引起的或伴随线粒体机能异常产生的疾病的预防和/或治疗剂，含有线粒体苯二氮受体拮抗剂作为有效成分。6.权利要求1至5中任意一项所述的预防和/或治疗剂，其中疾病选自缺血性疾病、中毒以及变性疾病。7.权利要求6所述的预防和/或治疗剂，其中缺血性疾病是指脑神经系统或脑血管系统的缺血性障碍、缺血性心脏病、肾衰竭或肝衰竭。8.权利要求6所述的预防和/或治疗剂，其中变性疾病是指线粒体酶异常、线粒体基因变异、帕金森病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、线粒体脑血管病或尼曼-皮克二氏病。9.权利要求6所述的预防和/或治疗剂，中毒是指气体中毒、醇中毒、药物中毒、农药中毒、重金属中毒或者天然动物或植物毒素引起的中毒。10.权利要求6至9中任意一项所述的预防和/或治疗剂，疾病为伴随细胞内钙离子浓度上升产生的疾病。11.权利要求1至10中任意一项所述的预防和/或治疗剂，含有下式所示化合物作为有效成分式中R代表氢原子或羟基，R1代表氢原子或甲基，R2代表吡啶基或被1～3个相同或不同的取代基取代的苯基，苯基上的取代基可以选自卤素原子、三氟甲基、硝基、乙酰基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷基、具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、具有1～7个碳原子的直链或支链烷基巯基、通式-S-(CH2)n-CH(R3)(R4)〔式中n代表1或2，R3代表氢原子或甲基，R4代表羟基或通式-N(R8)(R9)(式中R8代表氢原子或甲基，R9代表甲基、苄基或取代苄基，或R8及R9一起与式中的氮原子一同构成取代吡咯烷环)表示的氨基〕表示的取代烷基巯基、通式-SO2R5(式中R5代表氨基或具有1～3个碳原子的烷基)表示的磺酰基、以及通式-COO(CH2)2-N(R6)(R7)(式中R6和R7分别独立的代表氢原子、甲基或乙基)表示的氨基乙氧基羰基。12.权利要求1至10中任意一项所述的预防和/或治疗剂，含有选自下述化合物的物质作为有效成分2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二甲基酰基苯胺；4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二乙基酰基苯胺；4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基醋酸2，6-二甲基酰基苯胺；2-〔2-氧代-吡咯烷基〕丙酸N-3-吡咯烷基酰胺；2-氧代-1吡咯烷基醋酸4-异丙基巯基酰基苯胺；2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-1-丙酸4-(2-丁基巯基)-酰基苯胺；2-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-丙酸-4-异丙基酰基苯胺；2-〔2-氧代-1吡咯烷基〕丙酸-2，4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉井光信，渡部繁男，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]