腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂制造技术

本发明专利技术揭示了一类新的腺嘌呤衍生物（２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－氨基嘌呤－９－基）芳烷－２－醇（又称９－芳烷基腺嘌呤，ＡＲＡＤＳ），它们被证明能够以可用于治疗的水平抑制腺嘌呤核苷脱氨酶的活性。其相对抑制常数（Ｋｉ）介于１０↑［－７］至１０↑［－１０］Ｍ之间。效力在此范围内的本发明专利技术化合物能够有效地可逆抑制ＡＤＡ，不会造成酶的永久失活。当被用于保护心脏免受局部缺血损伤时，具有相似生物学特性的ＡＤＡ类似物被证明具有治疗价值。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂的制作方法
技术介绍
本专利技术属于化学和制药领域，涉及能够抑制腺嘌呤核苷脱氨酶的药物。这类药物可以用来降低癌症和病毒化疗药物的代谢降解作用。腺嘌呤核苷脱氨酶(ADA，又称腺嘌呤氨基水解酶)在国际分类系统中被命名为E.C.3.5.4.4。它是一种分解代谢酶，通过以羟基置换腺嘌呤6位上的氨基，将腺嘌呤核苷和2’-脱氧腺嘌呤核苷转化成相应的次黄嘌呤核苷和2’-脱氧次黄嘌呤核苷。ADA还能降解许多用于癌症和/或病毒化疗的其它核苷。所以，ADA抑制剂可以用作佐剂(即用来加强主要药物效力的辅助性药物)以延长癌症和病毒化疗药物的代谢半衰期。ADA抑制剂还可以用来人工产生ADA缺损，其意义在于在研究中用作生物化学工具。已经有许多ADA抑制剂，既有天然的，也有合成的。脱氧考福霉素(dCF，喷司他丁)是最强的天然抑制剂。它是一种2’-脱氧核苷，Ki为2.5×10-12M。这种强活性被描述为紧密结合作用，因为所述酶的再生极其缓慢，而且，这种抑制作用有时被认为是不可逆的。临床上，喷司他丁用于治疗毛状细胞白血病。还有许多合成的ADA抑制剂。其中最重要的是赤羟基壬基腺嘌呤(EHNA),这是由Schaeffer,H.J.和Schwender,C.F.发现的，酶抑制剂ⅩⅩⅥ用某些9-(2-羟基-3-烷基)腺嘌呤连接腺嘌呤核苷脱氨酶上的疏水区和亲水区，J.Med.Chem.,17:68,1974。EHNA和dCF的差别之一在于酶的抑制作用强弱。EHNA的Ki为10-9M，所以它的活性比dCF低一千倍。这两种药物的另一主要差异在于它们抑制ADA的作用时间。不象dCF,EHNA的抑制作用是可逆的，其半衰期是半小时。这一差别的事实基础是，EHNA显然被肝酶代谢成氧化(羟基化)代谢产物，并分泌到尿液中，W.R.Dareer，等；S.M.；Hill,D.L.，赤-9-(2-羟基-3-烷基)[14C]腺嘌呤在恒河猴中的代谢和分布，Drug Metab.Disp.,1980,8,5-7；和Lambe,C.U.；Nelson,D.J.，赤-9-(2-羟基-3-烷基)腺嘌呤在CBA小鼠中抑制腺嘌呤核苷脱氨酶的药物动力学，Biochem.Pharmacol.,1983,31,5356-539。因为dCF是一种剧毒药物，所以最近的研究重点放在了EHNA，因为用EHNA治疗可望在产生药理作用的同时毒性较低。对EHNA的重新感兴趣促使人们对其结构与活性之间的关系进行研究.由此合成了大量类似物，既有在杂环(腺嘌呤)上改造的，也有在与它连接的脂肪链上改造的。环改造类似物证明六元环中N-1而非N-3是必需的。另一方面，对在C-2和C-3具有两个手性碳原子的烷基链的研究证明了手性对于生物活性的重要性。最早，由Schaeffer等生产出了EHNA的外消旋混合物，大多数早期工作都是对这些非光学活性物质进行的。但是，后来有两家实验室证明，活性主要来自于(+)-2S,3R赤异构体，Baker,D.C.；Hawkins,L.D.，腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂的合成。由手性前体全合成(+)-赤-3-(腺嘌呤-9-基)-2-壬醇及其异构体，J.Org.Chem.,1982,47,2179-2184；和Bastian,G.；Bessodes,M；Panzica,R.P.；Abushanab,E.；Chen,S.F.；Stoeckler,J.D.；Park,Jr.,R.E.，腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂。由单手性合成子向赤-和苏-(threo-)-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤的转化，J.Med.Chem.,1981,24,1383-1385。这些发现也促进了在上述两中个心保留相同手性的EHNA类似物的合成，Harriman,G.；Poirot,A.；Abushanab,E.；Midgett,R.M.；Stoechler,J.腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂，C1’和降-C1＇(+)-赤-9-(2(S)-羟基-3(R)-壬基)腺嘌呤衍生物的合成及生物学评价，J.Med.Chem.,1992,35,4180。最近，烷基链8位和9位羟基化的(+)-EHNA的衍生物(Varghese,C.；Sarma,M.S.P.；Palle,V.P.；Abushanab,E.；Li,S.Y.；Stoeckler,J.，腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂。(+)-赤-9-(2(S)-羟基-3(R)-壬基)腺嘌呤的假定的代谢产物的合成及其生物学评价，J.Med.Chem.,1994,37,3844)已被证明除ADA活性之外还具有保护心肌免受局部缺血损伤的作用(Abushanab，美国专利5,491,146，本文全面引用和参考了该专利)。在此之前，据报道，在心血管和神经保护模型中，dCF也有此保护作用。专利技术概述本专利技术包含一类新的迄今未知的可逆性抑制ADA的芳烷基腺嘌呤(ARADS)。其中某些衍生物首次表现出了强于过去报道过的任何合成抑制剂的ADA抑制活性。ARADS的有益用途之一是减缓某些有用治疗药物被ADA的降解。在此所述的ARAD类似物可以作为佐剂给药，用于延长被ADA的降解的化疗药物(通常用作抗癌和抗病毒药物)的半衰期和提高其效力。本领域技术人员将会看到，其期望的Ki值范围较宽，因为候选化合物可以任何水平通过多种途径给予患者。当用于保护心脏免受局部缺血损伤时，这些类似物还具有另外的医疗价值。而且，据信，这些类似物可以用于保存移植用的器官。对本文目的有用的ARADS族中包括本文化合物的各种异构体(包括“苏”异构体)、类似物或其盐，只要这些异构体、类似物和盐具有ADA抑制剂的功能，并且是药学上可接受的。术语“药学上可接受的”包括如下特征，即使得药物适合给人使用；这些化合物必需具有足够的化学稳定性，从而在合理的储存条件下具有足够的保存期，而且，在以合适的给药途径进入人体时必须是生理学上可接受的。可接受的盐包括碱金属盐，以及游离酸或游离碱的加成盐。被广泛用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括盐酸、硫酸和磷酸等无机酸，和马来酸、琥珀酸和柠檬酸等有机酸。碱金属盐和碱土金属盐可包括，例如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。以上的盐都可以通过常规方法来制备。盐的特性并不重要，只要它无毒，而且基本上不影响所需的活性。术语“类似物”在此具有常规的制药学上的意义。在化学命名中，类似物指这样的分子，即在结构上与参照分子类似，但是以一种有目的的、受控的方式，以非氢的其它取代基置换了参照分子上的某一取代基。只有当满足了本文所述的效力要求，即化合物的作用方式不破坏所需的ADA抑制作用，其Ki值在约10-7至10-10范围内时，这些类似物在本专利技术的权利要求范围之内。可以通过各种能够将化合物引入血液的技术将本专利技术化合物给人或其它动物使用，其中包括口服或通过静脉注射或肌内注射。活性化合物通常以药物制剂的形式给药，例如在注射用液体载体中，或以胶囊、片剂、或液体的形式口服。所述制剂可以包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂相混合。如有必要，在可注射制剂或口服胶囊、片剂或液体中还可以包含其它治疗性药物(例如抗癌或抗病毒核苷类似物)。本专利技术还涉及可用于制备这些含改造的腺嘌呤和芳基取代的(2S,3R)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下结构的化合物：＊＊＊其中，ｎ＝０－４，Ｒ选自４－ＣＨ↓［３］；３－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；２－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；Ｈ；３－ＣＨ↓［３］；２－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；Ｈ；２－ＣＨ↓［３］。

【技术特征摘要】
US 1996-7-15 08/680,4131．具有如下结构的化合物其中，n=0-4,R选自4-CH3；3-CH2CH3；2-CH2CH2CH3；H；3-CH3；2-CH2CH3；H；2-CH3。2．根据权利要求1所述的组合物，其中的n=0,R=4-CH3。3．根据权利要求1所述的组合物，其中的n=0,R=3-CH2CH3。4．根据权利要求1所述的组合物，其中的n=0,R=2-CH2CH2CH3。5．根据权利要求1所述的组合物，其中的n=1,R=H。6．根据权利要求1所述的组合物，其中的n=1,R=3-CH3。7．根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：E阿布沙纳布，PVP普拉格纳恰尤鲁，
申请(专利权)人：罗得岛及普罗维登斯属地高等教育管理委员会，
类型：发明
国别省市：US[美国]