含有黄嘌呤衍生物的脂肪乳剂制造技术

一种含有用通式（Ⅰ）表示的黄嘌呤衍生物或其可药用盐的脂肪乳剂 ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］相同或不同，各自代表取代或未取代的低级烷基，Ｑ表示氢、羟基或羟基衍生基团。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有黄嘌呤衍生物及其可药用盐的脂肪乳剂，该乳剂显示出腺苷A1受体拮抗活性，并具有抗高血压作用、利尿作用、肾保护作用、支气管扩张作用、改善脑功能作用、抗痴呆作用等效果。
技术介绍
肾机能不全，特别是急性肾机能不全，是一种由于肾功能的缺陷，使废物在血液中积累的严重的疾病，因此，人们希望开发出对肾机能不全的预防、治疗、处置的药剂。在对肾机能不全等的预防、治疗、处置药剂的开发中，探明肾功能，找出对于这些功能障碍应采取的适当措施是很必要的。从很早以前就已知如咖啡因和茶碱等的黄嘌呤类物质具有利尿作用。近年来对于这些黄嘌呤类物质所具有的利尿作用机理进行了研究，明确了黄嘌呤类物质是作为腺苷受体的拮抗剂而起作用。另外，近年来已经发现8-(3-降金刚烷基)-1,3-二丙基黄嘌呤(下文有时也将之称为“KW-3902”)具有优良的腺苷受体拮抗作用，该化合物已被开发为具有抗高血压、利尿、肾保护作用的药品(F.Suzuki et al.,J.Med.Chem.,35,3066(1992))。KW-3902作为治疗急性肾机能不全的特效药而引起了广泛的注意。KW-3902是非经口给药才有效的。而且，KW-3902难溶于水，这样难于将其制备成制剂，而且在长期保存的稳定性方面该化合物也有问题。因此，该化合物作为药品开发已成了严重的问题。另一方面，脂肪乳剂(脂类微球体)作为营养补充剂已在临床上应用，且已着手进行用所述脂肪乳剂制备消炎镇痛剂等的研究(水岛等“最新医学”，第40卷第9号，第1806～1813页，1985年)。但是，可与脂肪乳剂一起配制的医药成分是有一定限制的，而且还存在由于脂肪乳剂的成分、配合量、物理形态等影响有效成分的稳定性或吸收性的问题。本专利技术的公开本专利技术者对于黄嘌呤衍生物，特别是8-(多环烷基)-黄嘌呤类的具长期保存稳定性的药物制剂进行了研究，结果发现通过脂肪乳剂的制剂化可以得到含有高含量难溶性的黄嘌呤衍生物的、长期保存稳定性优良的、特别是适于非经口给药的药物制剂。本专利技术的目的在于提供黄嘌呤衍生物或其可药用盐的适于非经口给药的稳定的药物制剂。更详细地说，本专利技术的目的是提供具有抗高血压、利尿、肾保护作用，对肾机能不全的预防、治疗、处置特别有用的且长期保存稳定性优良的含有高含量黄嘌呤衍生物或其可药用盐的药物制剂。即，本专利技术的目的在于提供含有8-(多环烷基)-黄嘌呤或其可药用盐的稳定的脂肪乳剂。本专利技术涉及高含量地含有用式(Ⅰ)表示的黄嘌呤衍生物(“以下称化合物(Ⅰ)”)或其可药用盐的且长期保存稳定性优良的脂肪乳剂， 式中，R1及R2相同或不同，代表取代或非取代的低级烷基，Q表示氢、羟基或羟基衍生基团。式(Ⅰ)中，低级烷基包括具有1～8个碳原子、优选1～6个碳原子、更优选的是1～3个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。优选的是甲基、乙基、正丙基。作为取代低级烷基的取代基的例子包括羟基、酰基如乙酰基、羰基(O=)、低级烷氧基等。这些取代基中优选的是羟基、乙酰基。低级烷氧基中的低级烷基与上述列举的低级烷基意义相同。取代基Q的羟基衍生基团的例子包括如乙酰氧基等的酰氧基和如甲氧基等的低级烷氧基等。化合物(Ⅰ)的可药用盐，包括可药用的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机酸胺加成盐、氨基酸加成盐等。化合物(Ⅰ)的可药用酸加成盐包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；和有机酸盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。可药用金属盐的例子包括如锂盐、钠盐、钾盐等的碱金属盐；如镁盐、钙盐等的碱土金属盐；铝盐；和锌盐等。可药用铵盐的例子包括铵盐、四甲基铵盐。可药用的有机胺加成盐的例子包括吗啉、哌啶等加成盐。可药用氨基酸加成盐的例子包括如赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等的加成盐。化合物(Ⅰ)或其可药用盐可用各种方法制备，例如按照特开平3-173889号公报所记载的方法制备。化合物(Ⅰ)的具体例子如表1所示。表1 化合物编号 R1R2X1 n-C3H7n-C3H7 2 n-C3H7n-C3H7 5 n-C3H7 上述表1中化合物编号为1的化合物是8-(3-降金刚烷基)-1,3-二丙基-黄嘌呤(KW-3902)。本专利技术的脂肪乳剂包含作为活性成分的上述式(Ⅰ)表示的化合物(Ⅰ)、表面活性剂及可药用载体。更详细的说，本专利技术的脂肪乳剂即上述的脂肪乳剂中含有占脂肪乳剂0.5～30％(w/v)的油脂及相当于油脂0.1～2倍重量的表面活性剂及可药用载体。本专利技术脂肪乳剂的粒径在0.005～0.3μm之间，优选的是0.02～0.15μm。作为用于本专利技术脂肪乳剂的油脂成分，只要其可用于非经口给药即可，其他无特别限定。其优选的例子包括如大豆油、芝麻油、橄榄油、椰子油等的植物油，较优选的是大豆油。用于本专利技术脂肪乳剂中的表面活性剂，只要是可被配制成o/w型乳液并可用于非经口给药就可以，其他无特别的限定。优选的例子包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、高纯度的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丙三醇、磷脂酸、溶血卵磷脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯氢化蓖麻油衍生物、聚氧乙烯高级醇、聚氧丙烯聚氧乙烯烷基醚等。较优选的是高纯度的磷脂酰胆碱。如上所述，关于本专利技术脂肪乳剂中上述各成分的配合比例，油脂成分占脂肪乳剂总量的0.5～30％(w/v)、表面活性剂是上述油脂成分的0.1～2倍(重量比)，其余配合适量的水。本专利技术的脂肪乳剂中，除上述成分外，必要时，也可添加乳化辅助剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等。本专利技术中，除含有油脂成分、表面活性剂外还含有乳化辅助剂及等渗剂的脂肪乳剂是优选的。用于本专利技术脂肪乳剂中的乳化辅助剂，优选具有6～22个碳原子，较优选的是具有12～20碳原子的饱和或不饱和脂肪酸或其可药用盐。其例子包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等，优选的是油酸。乳化辅助剂的使用量是基于脂肪乳剂总量的3％(w/v)或以下，优选的是1％(w/v)及其以下的量。用于本专利技术脂肪乳剂中的等渗剂的例子包括甘油、葡萄糖等，优选的是甘油。用于本专利技术脂肪乳剂中的稳定剂的优选例子包括胆甾醇类或磷脂酸等。其用量优选在5％(w/v)以下。用于本专利技术脂肪乳剂中的防腐剂的优选例子包括苯甲酸、对羟基苯甲酸酯类。进而，也可将本专利技术的脂肪乳剂制成冷冻干燥制剂使用。这时可进一步添加赋形剂。可使用的赋形剂有甘露糖醇、乳糖、麦芽糖、蔗糖、肌醇等。作为本专利技术脂肪乳剂中活性成分的化合物(Ⅰ)的含量可根据脂肪乳剂的形态适宜控制，但一般的是在1ml该脂肪乳剂中含有0.01μg/ml～10mg/ml，优选的是0.1μg/ml～5mg/ml、更优选的是0.1μg/ml～3mg/ml。高含量地含有难溶性化合物(Ⅰ)，是本专利技术的特点之一。本专利技术的脂肪乳剂可用例如以下方法制备。即，将预定量的油脂成分、表面活性剂、化合物(Ⅰ)及根据需要而选择添加的乳化辅助剂、稳定剂等进行混合，必要时加热制成溶液，再使用通常的均化器(例如均匀混合器)对溶液进行均质化处理，接着根据需要再加入含有必要量的等渗剂、稳定剂的水，所得混合物使用均化器粗乳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1．一种含有用通式(Ⅰ)表示的黄嘌呤衍生物或其可药用盐的脂肪乳剂式中，R1及R2相同或不同，各自代表取代或未取代的低级烷基，Q表示氢、羟基或羟基衍生基团。2．一种含有用通式(Ⅰ)表示的黄嘌呤衍生物、油脂、表面活性剂及可药用载体的脂肪乳剂。3．根据权利要求1或2所述的脂肪乳剂，其中用通式(Ⅰ)表示的黄嘌呤衍生物是8-(3-降金刚烷基)-1,3-二丙基黄嘌呤。4．根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：细川俊仁，岩田见二，川口祐司，加藤泰己，伊藤邦雄，
申请(专利权)人：协和发酵工业株式会社，
类型：发明
国别省市：