乙胺衍生物制造技术

提供以通式（Ⅰ）＄（式中，Ｒ＃＋［１］表示氢、羟基、低级烷氧基或卤素；Ｒ＃＋［２］表示碳原子数２～５的烷基；Ｒ＃＋［３］表示氢、碳原子数２～５的烷基、碳原子数２～５的烷羰基、碳原子数６～１０的芳基或碳原子数７～１１的芳烷基，Ａ表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的５～６元环；但在Ａ是吲哚和１，３－苯并间二氧杂环戊烯时，Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］不同时含有２个碳原子，并且在Ｒ＃＋［３］是氢时，Ａ环是吲哚和苯并［ｂ］噻吩以外的环状化合物，而且Ｒ＃＋［２］是碳原子数３～５的烷基）表示的新颖的乙胺衍生物及其药学上能允许的酸加成盐。它们对儿茶酚胺增强作用和ＣＡＥ效果具有高的选择性，作为精神治疗药、抗忧郁药、抗帕金森病药和早老性痴呆症药是有效的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供作为精神治疗药、抗忧郁药、抗帕金森病药和早老性痴呆症药有希望的新颖乙胺衍生物。
技术介绍
在刊物上已记载非常多的乙胺衍生物。例如，在欧洲专利第110781号中记载了6-(2-氨乙基)苯并噁唑啉酮衍生物作为抗焦虑药、抗心力衰竭治疗药是有效的，在法国专利第2035749号中记载了氨烷基苯并噁嗪酮衍生物作为中枢神经系统障碍治疗药是有效的。另外，在日本专利公报第99420/1994号中记载了类似本专利技术化合物的烷基胺化合物作为精神治疗药。但是，这些化合物对中枢神经系统的儿茶酚胺取代型释放具有促进效果，因此容易引起来自接合泡等贮藏部位的过剩儿茶酚胺的释放，类似于兴奋剂的神经毒性和行动异常(在高用量使用时看到的兴奋作用在条件回避反应测定时看到的信号间反应的增加)等副作用。另外，连续投给促进过剩的儿茶酚胺释放的药剂，会诱导儿茶酚胺受体的减少，使患者对药剂的应答性降低，结果不能得到充分的治疗效果。这样，作为帕金森病或早老性痴呆症所需或所要求的长时间连续治疗的药剂，是不能满足要求的。另一方面，国际公开第88/2254号中公开了苯乙胺衍生物作为精神治疗药。该苯乙胺衍生物基于与上述儿茶酚胺取代型释放促进作用不同的新机制，具有儿茶酚胺作用系统的活性增强效果(由膜电位依存性细胞排粒作用增强而产生的儿茶酚胺释放促进效果)CAE(Catecholaminergic Activity Enhancer)效果，〔ラィフ·サィェンス(Life Sciences)58卷945-952页(1996)〕。但是，即使这样，也还没有解决使是行动异常的指标的条件回避反应测定寸看到的信号间反应增加的作用，因而有待开发对CAE效果保持更高选择性的药剂。因此，本专利技术的目的就是要适应这种迫切要求，开发对中枢神经副作用小，作为精神治疗药、抗忧郁药、抗帕金森病药和抗早老性痴呆症药等药剂有效的化合物。专利技术的公开本专利技术人认为，上述苯乙胺衍生物等对中枢神经系统的神经毒性和行动异常是由与作为兴奋剂的苯丙胺或甲基苯丙胺的结构上的类似性引起的或者干预的，为了达到本专利技术的目的，反复进行了深入研究，结果发现，与兴奋剂结构不同的某种特定的新颖乙胺衍生物及其酸加成盐对儿茶酚胺增强效果和CAE效果具有高的选择性，从而完成了以提供对中枢神经的神经毒性和行动异常等副作用小的精神治疗药、抗忧郁药、抗帕金森病药和抗早老性痴呆症药为目的的本专利技术。在本专利技术中，提供以通式(I) (式中，R1表示氢、羟基、低级烷氧基或卤素；R2表示碳原子数2～5的烷基；R3表示氢、碳原子数2～5的烷基、碳原子数2～5的烷羰基、碳原子数6～10的芳基或者碳原子数7～11的芳烷基，A环表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的5～6元环。但在A环是吲哚和1，3-苯并间二氧杂环戊烯时，R2、R3不同时含有2个碳原子，并且在R3是氢时，A环是吲哚和苯并〔b〕噻吩以外的环状化合物，R2是碳原子数3～5的烷基)表示的新颖乙胺衍生物及其酸加成盐和含有该化合物作为有效成份的精神治疗药、抗忧郁药、抗帕金森病药或者抗早老性痴呆症药。在此，作为酸加成盐，以药学上允许者为佳，作为具体的例子可举出如盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸等无机酸的盐，或者葡糖酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、苦杏仁酸等有机酸的盐。在通式(I)中所说的低级烷氧基是碳原子数1～4的烷氧基，例如，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等。作为A环的具体例子可举出萘、吲哚、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、1，4-苯并二噁烷、茚满、茚、苯并呋喃、苯并〔d〕噻吩、2，3-二氢苯并呋喃、二氢萘或者萘满等，取代可以是任意的位置。实施专利技术的最佳方式通式(I)的最佳的化合物可举出1-(2-萘基)-2-丙氨基戊烷、1-(吲哚-3-基)-2-丙氨基戊烷、1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷、1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-丙氨基戊烷、1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙氨基戊烷、1-(吲哚-6-基)-2-丙氨基戊烷、1-(吲哚-4-基)-2-丙氨基戊烷、1-(苯并〔b〕噻吩-2-基)-2-丙氨基戊烷和1-(苯并〔b〕噻吩-3-基)-2-丙氨基戊烷等。本专利技术的化合物都是文献中未记载的新颖化合物，例如可以按照下述的任一种方法有利地进行制备。使以通式(II) (式中，R1表示氢、羟基、低级烷氧基或卤素；R2表示碳原子数2～5的烷基；A环表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的5～6元环)表示的硝基化合物，在例如四氢呋喃(THF)的惰性溶剂中，在像氢化铝锂的还原剂存在下，从室温在回流下进行1～200小时反应，得到以通式(III) (式中，R1、R2和A环与上述通式(I)相同)表示的胺化合物。在该过程中得到的胺化合物内，A环是吲哚和苯并〔b〕噻吩以外的2环式化合物、而且R2是碳原子数3～5的烷基的化合物构成本专利技术的新颖目的化合物的一部分，并且和其它的通式(III)一起可以作为制备本专利技术的另外的新颖化合物的中间体化合物使用。因此，在本专利技术中，以上述通式(III)表示的化合物，根据需要，使以通式(IV) (式中，R4是碳原子数1～4的烷基或碳原子数6～10的芳基；X是卤素)表示的酰基卤在惰性溶剂中，在碱性缩合剂的存在下，于室温～回流温度的范围的温度下进行反应，最好在THF、氯仿、四氯化碳等惰性溶剂中，在像三乙胺或者吡啶的缩合剂存在下，从室温在回流下反应1～48小时，成为以通式(V) (式中，R1、R2、R4和A环与上述相同)表示的化合物。在该过程中得到的R4是碳原子数1～4的烷基的化合物构成本专利技术的新颖目的化合物的一部分，并且和其它的通式(V)的化合物一起可以作为制备本专利技术目的化合物的中间体化合物使用。再者，即使R4是碳原子数1～4的烷基的通式(V)化合物，A环是吲哚和1，3-苯并间二氧杂环戊烯、R2是碳原子数2的烷基，即乙基、R4是碳原子数1的烷基，即甲基的化合物，作为本专利技术范围外的化合物也被除外。因此，在本专利技术中，以上述的通式(V)表示的化合物，进而根据需要，在惰性溶剂中，在还原剂存在下，在从室温在回流温度的范围内的温度进行反应处理，最好在像THF、乙醚的惰性溶剂中，像氢化铝锂、氢化铝的还原剂存在下，从室温在回流下进行1～48小时反应，成为以通式(I) 表示的新颖乙胺衍生物，根据需要导入其药学上允许的盐中。因此，在以途径1的方法得到的通式(I)表示的本专利技术化合物中，式中，R1是氢、羟基、低级烷氧基或卤素；R2是碳原子数2～5的烷基；R3是综合地表示在上述过程中得到的生成物的氨基氮原子的取代基，表示氢、碳原子数2～5的烷基、碳原子数2～5的烷羰基或者碳原子数7～11的芳烷基；A环表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的5～6元环。但在A环是吲哚和1，3-苯并间二氧杂环戊烯寸，R2、R3不同时含有2个碳原子，并且在R3是氢时，A环是吲哚和苯并〔b〕噻吩以外的2环式化合物，而且R2是碳原子数3～5的烷基。另外，在上本文档来自技高网...

【技术保护点】
以通式（Ⅰ） ＊＊＊ （Ⅰ） （式中，Ｒ↑［１］表示氢、羟基、低级烷氧基或卤素；Ｒ↑［２］表示碳原子数２～５的烷基；Ｒ↑［３］表示氢、碳原子数２～５的烷基、碳原子数２～５的烷羰基、碳原子数６～１０的芳基或碳原子数７～１１的芳烷基，Ａ表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的５～６元环；但在Ａ是吲哚和１，３－苯并间二氧杂环戊烯时，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］不同时含有２个碳原子，并且在Ｒ↑［３］是氢时，Ａ是吲哚和苯并［ｂ］噻吩以外的环状化合物，Ｒ↑［２］是碳原子数３～５的烷基）表示的新颖的乙胺衍生物及其药学上能允许的酸加成盐。

【技术特征摘要】
JP 1997-8-7 247445/971.以通式(Ⅰ)(式中，R1表示氢、羟基、低级烷氧基或卤素；R2表示碳原子数2～5的烷基；R3表示氢、碳原子数2～5的烷基、碳原子数2～5的烷羰基、碳原子数6～10的芳基或碳原子数7～11的芳烷基，A表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的5～6元环；但在A是吲哚和1，3-苯并间二氧杂环戊烯寸，R2、R3不同时含有2个碳原子，并且在R3是氢寸，A是吲哚和苯并〔b〕噻吩以外的环状化合物，R2是碳原子数3～5的烷基)表示的新颖的乙胺衍生物及其药学上能允许的酸加成盐。2.权利要求1所述的新颖的乙胺衍生物及其药学上能允许的酸加成盐，其中，R3是碳原子数2～5的烷基、碳原子数6～10的芳基或者碳原子数7～11的芳烷基中的任一种。3.权利要求1所述的新颖的乙胺衍生物及其药学上能允许的酸加成盐，其中，R1是氢，R2和R3是丙基。4.权利要求1～3中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：米田文郎，大出博功，荣雅敏，桂田正德，本寿昭，安藤敬，岛津诚一郎，高畑和惠，约瑟夫克诺尔，藤本导太郎，
申请(专利权)人：株式会社富吉摩托普拉泽兹，
类型：发明
国别省市：JP[日本]