取代的N-[(氨基亚氨基甲基或氨甲基)苯基]丙基酰胺制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及抑制凝血因子Ｘａ的式Ⅰ化合物，含有该化合物的药物组合物以及该化合物用于治疗可通过施用凝血因子Ｘａ的抑制剂而得以缓解的适应症患者的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
式Ⅰ化合物表现出有用的药理学活性，因此可掺入药物组合物中用于治疗患有某些医学适应症的患者。更具体地说，它们是凝血因子Xa抑制剂。本专利技术涉及式Ⅰ化舍物，含有式Ⅰ化合物的组合物和它们用于治疗患有或易患可通过施用凝血因子Xa的抑制剂得到缓解的适应症的患者的用途。凝血因子Xa是凝血链中的倒数第二种酶。式Ⅰ化合物即抑制游离凝血因子Xa，也抑制配合在凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa、凝血因子Va、钙和磷脂)中的凝血因子Xa。凝血因子Xa的抑制作用通过该抑制剂与酶之间直接形成复合体而获得，因此该酶与血浆辅助因子抗凝血酶Ⅲ无关。有效的凝血因子Xa抑制作用通过口服给药、连续静脉输注、快速浓注静脉给药或任何其他非胃肠途径施用该化合物来实现，由此可获得阻止凝血因子Xa诱发凝血酶原形成凝血酶的所需作用。抗凝治疗适于治疗和预防各种动脉和静脉血管的血栓形成适应症。在动脉系统中，异常血栓形成主要与冠状动脉、脑血管和外周血管有关。与这些血管的血栓形成闭合有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非稳定性心绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮穿刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、瞬时局部缺血发作、中风、间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植术。长期抗凝治疗还有益于预防血管腔狭窄(再狭窄)，再狭窄常发生于PTCA和CABG之后；并有益于维持长期血液透析患者的血管开放性。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在腹部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉(深静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患者处于易患肺血栓栓塞的高度危险之中。系统性弥漫性血管内凝血(DIC)常发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间的血管系统。该适应症的特征为凝血因子的快速消耗，它们的血浆抑制剂导致威胁生命的凝块形成，遍布几个器官系统的微细血管。以上讨论的适应症包括一些，但不是全部，适于抗凝治疗的可能的临床情况。需要短期或长期预防性抗凝治疗的情况是本领域专业人员所熟知的。专利技术概述本专利技术涉及式Ⅰ化合物或者其可药用盐、溶剂化物或前药 是单键或双键；Ra是氢、羟基或氨基；R1和R2是氢或一起是=NR9；R3是氢、-COR2R6、-C(O)R6、-CONR6R6、-CH2OR7或-CH2SR7；R4是氢、烷基、Q-烷基或硫杂环基，或者是下式的基团 或 R5是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、芳基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基或杂芳炔基；R6是氢或低级烷基；R7是氢、低级烷基、Ar(低级烷基)、低级酰基、芳酰基或杂芳酰基；R8是氢或低级烷基；R9是氢、R10O2C-、R10O-、HO-、氰基、R10CO-、HCO-、低级烷基、硝基或Y1aY2aN-；R10是烷基、芳烷基或杂芳烷基；Y1a和Y2a独立地是氢或烷基；A和B是氢或一起是一个键；Q是R7O-或R7S-或Y1Y2N-；Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基和芳烷基，或者Y1和Y2中的一个是酰基或芳酰基，Y1和Y2中的另一个是氢、烷基、芳基或芳烷基；Ar是芳基或杂芳基；并且n是0、1或2。专利技术详述除非另有说明，如上和本专利技术的整个说明书中采用的下列术语应理解为下述含义定义“患者”包括人或其他哺乳动物。“烷基”是指直链或支链的具有约1-约15个链碳原子的脂族烃基。优选的烷基具有1-约12个链碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基、丙基，与一直链烷基相连。“低级烷基”是指具有约1-约6个链碳原子的直链或支链烷基。烷基可以被一个或多个卤素、环烷基或环烯基取代。代表性的烷基包括甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。“链烯基”是指含碳-碳双键的脂族烃基，它可以是直链或支链的并含有约2-约15个链碳原子。优选的链烯基含有2-约12个链碳原子；更优选含约2-约6个链碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基，与一直链链烯基相连。“低级链烯基”是指约2-约4个链碳原子的直链或支链链烯基。链烯基可被一个或多个卤素取代。代表性的链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基和十二碳烯基。“炔基”是指含碳-碳三键的脂族烃基，它可以是直链或支链的并含有约2-约15个链碳原子。优选的炔基含2-约12个链碳原子；更优选含约2-约4个链碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基，与一直链炔基相连。“低级炔基”是指约2-约4个链碳原子的直链或支链炔基。代表性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基和十二碳炔基。“环烷基”是指含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳香的单环或多环环系。优选的环烷基的环含有约5-约6个环原子。环烷基可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文中所定义)取代。代表性的单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。代表性的多环环烷基包括1-萘烷基、降冰片烷基和金刚烷基等。“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳香单环或多环环系。优选的环烯基环含有约5-约6个环原子。环烯基可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(如本文所定义)取代。代表性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。代表性的多环环烯基是降冰片烯基。“杂环烯基”是指含约3-约个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香的单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫原子的元素；并且它含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。优选的杂环烯基含有约5-约6个环原子。杂环烯基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任意地被一个或多个环系取代基取代基，其中“环系取代基”如本文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可任意地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的单环氮杂环烯基包括1,2,3,4-四氢吡啶、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4,5,6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。代表性的氧杂环烯基包括3,4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。代表性的多环氧杂环烯基是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。代表性的单环硫杂环烯基包括二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。“杂环基”是指含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香的饱和单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫的元素。优选的杂环基含有约5-约6个环原子。杂环基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可任意地被一个或多个相同或不同的“环系取代基”(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或者其可药用盐、溶剂化物或前药： ＊＊＊ （Ⅰ） ＊是单键或双键； Ｒ↓［ａ］是氢、羟基或氨基； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是氢或一起是＝ＮＲ↓［９］； Ｒ↓［３］是氢、－ＣＯＲ↓［２］Ｒ↓［６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［６］、－ＣＯＮＲ↓［６］Ｒ↓［６］、－ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［７］或－ＣＨ↓［２］ＳＲ↓［７］； Ｒ↓［４］是氢、烷基、Ｑ－烷基或硫杂环基，或者是下式的基团 ＊＊＊ Ｒ↓［５］是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、芳基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基或杂芳炔基； Ｒ↓［６］是氢或低级烷基； Ｒ↓［７］是氢、低级烷基、Ａｒ（低级烷基）、低级酰基、芳酰基或杂芳酰基； Ｒ↓［８］是氢或低级烷基； Ｒ↓［９］是氢、Ｒ↓［１０］Ｏ↓［２］Ｃ－、Ｒ↓［１０］Ｏ－、ＨＯ－、氰基、Ｒ↓［１０］ＣＯ－、ＨＣＯ－、低级烷基、硝基或Ｙ↑［１ａ］Ｙ↑［２ａ］Ｎ－； Ｒ↓［１０］是烷基、芳烷基或杂芳烷基； Ｙ↑［１ａ］和Ｙ↑［２ａ］独立地是氢或烷基； Ａ和Ｂ是氢或一起是一个键； Ｑ是Ｒ↓［７］Ｏ－或Ｒ↓［７］Ｓ－或Ｙ↑［１］Ｙ↑［２］Ｎ－； Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］独立地是氢、烷基、芳基和芳烷基，或者Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］中的一个是酰基或芳酰基，Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］中的另一个是氢、烷基、芳基或芳烷基； Ａｒ是芳基或杂芳基；并且 ｎ是０、１或２。...

【技术特征摘要】
US 1997-6-27 08/884,4051．式Ⅰ化合物或者其可药用盐、溶剂化物或前药是单键或双键；Ra是氢、羟基或氨基；R1和R2是氢或一起是=NR9；R3是氢、-COR2R6、-C(O)R6、-CONR6R6、-CH2OR7或-CH2SR7；R4是氢、烷基、Q-烷基或硫杂环基，或者是下式的基团或R5是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、芳基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基或杂芳炔基；R6是氢或低级烷基；R7是氢、低级烷基、Ar(低级烷基)、低级酰基、芳酰基或杂芳酰基；R8是氢或低级烷基；R9是氢、R10O2C-、R10O-、HO-、氰基、R10CO-、HCO-、低级烷基、硝基或Y1aY2aN-；R10是烷基、芳烷基或杂芳烷基；Y1a和Y2a独立地是氢或烷基；A和B是氢或一起是一个键；Q是R7O-或R7S-或Y1Y2N-；Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基和芳烷基，或者Y1和Y2中的一个是酰基或芳酰基，Y1和Y2中的另一个是氢、烷基、芳基或芳烷基；Ar是芳基或杂芳基；并且n是0、1或2。2．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中是一个单键。3．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中是一个双键。4．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Ra是氢。5．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Ra是羟基或氨基，更优选是羟基。6．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R1和R2一起是=NR9。7．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R1和R2一起是=NH。8．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是氢。9．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是-CO2R6、-C(O)R6、-CH2OR7或-CH2SR7。10．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是-CO2R6、-CH2OR7或-CH2SR7-。11．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是-CO2R6或-CH2OR7。12．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是-CO2R6并且R6是低级烷基。13．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是-CH2OR7或-CH2SR7并且R7是氢或低级烷基。14．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是氢、烷基、Q-烷基或下式的基团15．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是低级烷基或下式的基团其中A和B是氢并且n是1。16．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是Q-烷基。17．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是R7O(低级烷基)-。18．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4是硫杂环基。19．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R5是炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳链烯基、杂芳链烯基、芳炔基或杂芳炔基；更优选是稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基或稠合杂环基杂芳基。20．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R5是环烷基、杂环基、芳烷基或芳炔基。21．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R5是芳基或杂芳基。22．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R5是苯基、萘基或杂芳基。23．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R5是苯基取代的苯基、杂芳基取代的苯基、苯基取代的杂芳基或任意地被杂芳基取代的杂芳基。24．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R6是低级烷基。25．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Q是R7O-。26．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R7是氢或低级烷基。27．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R7是Ar(低级烷基)或杂芳酰基。28．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R8是氢。29．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R9是氢。30．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中A、B、R8和R9是氢。31．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中R10是低级烷基。32．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中n是1。33．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中部分是在苯基与部分的连接位的间位。34．权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Ra是羟基、氨基，该基团在部分的对位，后者又与苯基和部分的相连位呈间位。35．权利要求34的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中Ra是羟基。36．权利要求1的化合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：SI克莱恩，KR古尔丁，AP斯佩达，HW帕尔斯，宫勇，DG麦克加利，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]