含有葡萄糖酯衍生物的脑代谢改善剂制造技术

含有用式Ⅰ表示的葡萄糖酯衍生物的脑代谢改善剂 ＊＊＊ 式Ⅰ ［式中的异头物取代基是α或β其中一种，Ｒ～Ｒ↓［４］各个相同或不同。表示氢原子或碳数２～８的直链、支链的酰基、或含有环状的酰基，且Ｒ～Ｒ↓［４］中至少一个以上是酰基。］。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供含有易于通过血脑屏障的葡萄糖酯衍生物(吡喃型葡萄糖酯衍生物)的脑代谢改善剂。维持脑功能所必要的物质，从血液送到脑组织，明显地受到血脑屏障的限制，即使可以称为脑组织唯一重要的能源的葡萄糖也不例外，如在Scientific American、第254卷、第74-83页、1986年的Gold Stein等的报告中所述。从血液，向脑内供给葡萄糖是由血脑屏障的特殊载体蛋白等，控制从屏障外向脑组织选择性且能动地输送的。送入脑组织的葡萄糖，通过己糖激酶作成糖的异化代谢系的重要物质葡萄糖-6-磷酸而进入代谢经路，经受氧化，脱碳酸及其他反应，通过共轭的磷酸化反应，一边生成ATP等高能磷酸化合物，一边分解成产生能量的结构最终物质。仅仅是脑就使用总氧的20％，与此相应在脑组织中消耗着大量的葡萄糖。但是在脑组织中，由于没有糖源等的糖的储备，当由于血液中的葡萄糖浓度下降，和血脑屏障的输送能下降等，使葡萄糖的供给发生障碍时，就发生与呼吸或者血液障碍一样地，在短期内很容易陷入能量代谢不全的状态。急性发作时，糖消耗量大的代谢，从活泼部分顺次发生障碍，血糖值在60mg/dl以下，发生大脑功能障碍，在20mg/dl以下，陷入低血糖性昏睡状态，5分钟之内，如不改善脑组织能量代谢不全，约半数会死亡，而且即使保住生命，根据其程度，会留有痴呆、植物状态等的后遗症。另外，业已知道在长时间持续深度昏睡时和反复发作时，即使恢复后，也和低氧脑症相同。由于诱发谷氨酸过量放出、神经细胞中的钙浓度增高，缓发性细胞坏死等的衰退性的变性对海马部位等的脑组织给予障碍，而出现不可逆性的神经症状。过去对于低血糖性休克症状及糖尿病低血糖意识障碍等的脑代谢障碍，最佳的办法是口服或静脉注射葡萄糖，这样可以马上提高血糖值，但是由于葡萄糖不能直接通过血脑屏障，一次被载体蛋白摄入后，通过载体蛋白，向脑组织移送时接受的血脑屏障选择的能动地输送。因此，从给药到使脑组织得到充分量的葡萄糖，产生以分为单位的延时，所以应于尽快向脑组织紧急地补给充分量的代谢能源的一些疾病上还存在着问题。另外，由于年龄增加和脑疾病使血脑屏障的葡萄糖输送能下降，同样地影响到脑组织代谢功能降低、脑组织坏死，但对于这些血脑屏障的葡萄糖输送不良的患者，在给予上述的葡萄糖时，只是提高血糖值而难以向脑组织补给代谢能源，对于改善或维持这些患者的脑代谢，不能说是有效的方法。本专利技术者们使用1，3，4，6-四-O-乙酰基-N-(间-碘苯甲酰)-葡萄糖胺及1，3，4，6-四-O-戊酰基-N-(间-碘苯甲酰)-葡葡糖胺，进行研究，对于氨基葡萄糖酯衍生物能提高血脑屏障的通过性，1991年已发表在Journal of Labelled Compodsand Radiopharmaceuticals、第30卷、第300～303页上，但进而希望研究出血脑屏障通过性大，难以接受血脑屏障选择地输送能的控制，迅速地达到脑组织，成为葡萄糖-6-磷酸，对于改善低血糖性休克症、糖尿病低血糖性意识障碍等患者的脑代谢，具有特别优良效果的葡萄糖衍生物。本专利技术是为解决这样的课题而进行的。本专利技术者们发现将特定的葡萄糖酯衍生物给药于生体时，具有与葡萄糖不同的通过血脑屏障机理，没有葡萄糖那样的延时，而使其容易地通过血脑屏障，达到脑组织，而且达到脑组织中的葡萄糖酯衍生物，比起存在于血脑屏障外的体组织中的葡萄糖酯衍生物，以更快的速度成为上述异化代谢中间体葡萄糖-6-磷酸，从而完成本专利技术。即，在本专利技术中，使用式I表示葡萄糖酯衍生物作为脑代谢改善剂的主成分。 用上述的通式表示的葡萄糖酯衍生物的任何一个都是在给药后，迅速能变成葡萄糖-6-磷酸。因此，对于需要紧急向脑组织补给糖能源的低血糖性休克症、糖尿病低血糖性意识障碍等的患者的脑代谢改善或在葡萄糖给药下不能得到改善的，由于血脑屏障输送能的障碍的糖源不足，引起的痴呆或运动功能异常等患者脑代谢改善是极其有用的。本专利技术特别优选的葡萄糖酯，可举出如下化合物。1，3，4，6，-四-O-乙酰基-D-葡萄糖、1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖、1，2，-二-O-乙酰基-3，4，6，-三-O-(二甲基丁酰基)-D-葡萄糖、1，3，-二-O-乙酰基-6-O-丁酰基-D-葡萄糖、1，3，4-三-O-乙酰基-6-O-烟酰基-D-葡萄糖、1，2，-二-O-苯甲酰-D-葡萄糖、1-O-桂皮酰-D-葡萄糖等。其中，特别有效而且优选的是1，2，-二-O-乙酰基-D-葡萄糖、3，4，6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖、1，3，4，6，-四-O-乙酰基-D-葡萄糖、1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖等。本专利技术的葡萄糖酯衍生物可与赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、乙醇溶液、促溶剂、缓冲剂、水溶性基剂、乳化剂、悬浮剂等，用一般的制备方法，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆制剂、糖锭剂、酏剂、注射剂、悬浮剂等形态，可以经口或非经口给药。作为本专利技术的代谢改善剂使用对象的脑代谢障碍是指由于对脑组织供应能源不足引起的脑代谢障碍或脑功能障碍或随之而来的意识、记忆或运动功能障碍等，具体地可举出，低血糖性休克症，糖尿病低血糖性意识障碍、由于老年性血脑屏障功能低下引起的痴呆或运动功能障碍等。以下，以参考例及实施例详细地说明本专利技术的效果，但本专利技术不限于这些具体例子及作用效果。参考例1用亲电子反应试剂18F标记了的1，3，4，6，-四-O-乙酰基-2-18F-D-葡萄糖(以下称为18F-AFDE)，按照Journal ofNuclear Medicine、第23卷、第889-903页(1982)的Shiue等的标记合成方法，使18.2mg的18F2通过填充了醋酸钠的柱而得到醋酸18F，使它和3，4，6，-三-O-乙酰基-葡萄糖，在氟利昂-11溶剂中，在0℃下进行反应，得到60mg的18F-AFDG。参考例2对照物质2-18F-D-葡萄糖(以下简称18F-FDG)，是在参考例1得到的18F-AFDG30mg中加入1N盐酸5ml，在130℃下加热15分钟，得到10mg的18F-FDG。实施例1在6周龄的ddY系正常的雄小白鼠的尾静脉上注射18F-AFDG的0.5mM DMSO溶液0.05ml，测定其血中浓度及脑组织的18F的放射能结果，如附图第1图所示，给药后马上在脑组织中出现放射活性，到第30分钟，其放射活性显示上升趋势。血液中的放射活性在给药后连续地减少，给药约10分钟以后，脑组织中的放射活性显示更高值。实施例2在不添加葡萄糖时、分别含有20mMD葡萄糖及含有80mM的葡萄糖时，在大白鼠的颈静脉上注射18F-FDG或18F-AFDG 50％MDSO溶液0.2ml，测定向两者的脑组织由于放射活性的迁移率，结果表明，18F-FDG随着葡萄糖的浓度变高而与葡萄糖拮抗，向脑组织的迁移率下降。另一方面，酯体的18F-AFDG几乎不与葡萄糖拮抗，即使在葡萄糖浓度最高达80mM时，也以大约90％以上的高迁移率到达脑组织。另外，葡萄糖浓度与向脑组织迁移的关系如图2所示。在改变葡萄糖浓度时，葡萄糖的酯衍生物几乎不受影响的原因是葡萄糖酯衍生物具有与葡萄糖不同的血脑屏障通过机理。实施例3将0.05ml的0.5mM18F-AFDG的DMSO溶液静脉注本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：横山阳，米田文郎，
申请(专利权)人：株式会社富吉摩托普拉泽兹，
类型：发明
国别省市：