特比萘芬的苹果酸加成盐制造技术

本发明专利技术涉及式Ｉ化合物的苹果酸加成盐、其制备方法、相应的药物组合物和它们作为抗真菌药的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及丙烯胺类抗真菌药的酸加成盐。它涉及式I化合物的苹果酸盐， 即(E)-N-甲基-6，6-二甲基-N-(1-萘甲基)庚-2-烯-4-炔基-1-胺的苹果酸加成盐形式，以下简称“本专利技术的化合物”。本专利技术的化合物是新的、改良的已知式I化合物的药用盐。本专利技术中的一种化合物是外消旋化或对映体形式的。它是苹果酸盐或苹果酸氢盐(hydrogen malate)，优选苹果酸氢盐的酸加成盐形式。苹果酸部分优选是外消旋化的DL-(±)-或者L-(-)-对映体形式，尤其是L-(-)-对映体形式。因此特别优选是DL-(±)-和L-(-)-、尤其是L-(-)-苹果酸氢盐。本专利技术的化合物表现出多晶型。本专利技术包括任一多晶型的本专利技术的化合物，例如以下描述的L-(-)-苹果酸氢盐的A晶型和B晶型。本专利技术还包括一种制备本专利技术的化合物的方法，包括使游离碱形式的式I化合物与苹果酸的适当形式反应，并从反应混和物中回收生成的盐。本专利技术的方法可以常规方式进行，例如在适当惰性溶剂如异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、环戊酮、正丁醇或甲酸乙酯中的反应。式I化合物的盐酸加成盐形式和其作为抗真菌药例如在治疗由皮真菌感染引起的真菌病中的用途在EP24687及其同族专利中是已知的。可得到商标为LamisilR的游离碱或盐酸加成盐形式，统称之为特比萘芬。文献中例如EP515310A1还提到了另外两种与局部用于皮肤的药物组合物有关的盐形式，乳酸盐和抗坏血酸盐。特比萘芬是一种口服和局部有效的抗真菌药。它对真菌疾病的有效范围很广，包括真菌性窦感染和甲癣。尤其对皮真菌以及侵入皮肤死组织或其附件例如角质层、指甲和毛发的接触传染性真菌有效。该指甲真菌在甲床上安家，被坚硬的外指甲覆盖。如此，一旦指甲下下面被感染，指甲本身将提供给真菌一个供其生长的保护环境。这些真菌可能使指甲变得难看，它们严重复杂化了足部护理，对患者综合生活质量和幸福造成有害的影响，损害患者的工作能力。如果不治疗它，真菌会永久地使趾甲变形和导致行走时的疼痛。另外，这些真菌会使皮肤中裂隙遭到细菌感染。患有糖尿病例如糖尿性足综合征的人可能会出现这些感染引起的严重并发症，包括与原发性疾病有关的并发症，例如最终导致生命危险或需要截肢的坏疽。其它高危病人亚组包括感染人免疫性缺陷病毒(HIV)的患者、患有获得性免疫功能缺陷综合征(AIDS)的患者和患有其它类型免疫抑制(如移植接受者和长期接受皮质类固醇治疗的患者)的患者。老年人群中甲癣患者的比率增加(60岁达到30％)。一般涉及的真菌有小孢子菌属、发癣菌属如红色发癣菌或须癣发癣菌、和表皮癣菌属如絮状表皮癣菌。医学中认为，甲癣是难以诊断和控制的，尤其在老年人中。特比萘芬也可用于治疗因皮真菌引起的趾甲和指甲甲癣(如甲癣)。实际上，特比萘芬开辟了对发癣菌属引起甲癣的治疗。例如已经声明应当阻止用以前使用的标准灰黄霉素来治疗趾甲，因为它需要1至2年的治疗，经常复发和不可能全愈。特比萘芬口服用于治疗甲癣时，通常以含250mg特比萘芬的速释片形式一天一次给药。用标准体外溶出实验如采用pH3时的桨法测得，商标名为LamisilR的药片经30分钟释放特比萘芬达80％。用特比萘芬治疗需要12个星期。从健康指甲的生长、推出并替换含碎屑和死亡真菌的患病和不雅观的指甲可看出临床效果的进展。生长出全新的趾甲大约需要10个月时间。虽然通常认为特比萘芬和任一处方药一样安全，但是也已经报道了与其使用有关的不良反应。已经公开了大量不良反应，例如头疼、胃肠道症状(包括腹泻、消化不良、腹痛、恶心和肠胃气胀)、肝检测异常如酶异常、皮肤病学症状如搔痒、寻麻疹和皮疹，以及味觉障碍如丧失味觉。这些不良反应通常是轻微和短暂的。进一步的不良反应包括症兆性异质肝胆管功能紊乱(如胆汁郁积性肝炎)、严重的皮肤反应如Stevens-Johnson综合征、嗜中性白细胞减少症和血小板减少症。另外的不良反应还可包括视觉障碍如眼睛晶状体和视网膜病变和变态反应，该变态反应包括过敏症、疲劳、呕吐、关节痛、肌痛和脱发。特比萘芬是一种强效的CYP2D6抑制剂，并且当与该同种型的底物如去甲替林、去甲丙米嗪、奋乃静、美托洛尔、恩卡胺和普洛帕酮同时给药时，会引起临床上显著的相互作用。以下任一和所有这些不良反应简称为不良反应。特比萘芬盐酸盐的药动学和生物药剂学性质是已知的。例如它吸收良好。人受试者单次给药250mg特比萘芬后，1-2小时内血浆药物浓度达到峰值(以下称Cmax)约为1.3μg/ml(约20％变异，如0.9-1.6μg/ml)。24小时曲线下面积(以下称AUC)约为4.76μg.hour/ml。当特比萘芬与富含脂肪的餐一起给药时，AUC增加42％。肾衰病人(如肌酐清除率≥50ml/min)或肝硬化病人的特比萘芬清除率下降约50％。当稳态时，如多天给药后谷和峰是常数时，与单剂量给药时相比，Cmax升高25％和AUC增加2.5倍。这与特比萘芬约36个小时的有效半衰期是一致的。其药动学和吸收特性已经被公开了，例如J.Faergemann等人，ActaDerm.Venereol.(Stockh.)77(1997)74-76。然而还不知道特比萘芬的吸收部位，也没有临床验证了的药动学概况与效应之间的相关性，所以通过开发含特比萘芬的药物剂型来提高治疗效果尚没有一个合理的出发点。尽管特比萘芬作出了非常重要的贡献，然而报道的出现令人不快的不良反应已经成为其更广泛口服使用或应用的阻碍。在特比萘芬盐酸盐口服给药时遇到的特定困难已经不可避免地限制了特比萘芬在治疗相对不严重或不危险的疾病如足癣中的用途。申请人意外地发现，式I化合物的苹果酸盐有特别好的药动学性质，进一步发现其有一种独特的、有良好制剂特性的组合，这使得它们特别适合于制备用于全身和局部给药的特比萘芬药物组合物。因此，当全身给药式I化合物的苹果酸盐时，其药动学参数的变异性相对比已知盐或游离碱形式(如盐酸盐)时的变异性小。对动物包括7只约10kg重、5岁左右猎犬口服给予胶囊进行药动学研究可看出这一点，该胶囊通过将活性特比萘芬盐[盐酸盐或L-(-)苹果酸氢盐；每胶囊相当于游离碱62.5mg]与乳糖按重量比1∶1混合，填充进适合的硬明胶囊壳中而制得(两种盐粒径分布相似)。当特比萘芬L-(-)-苹果酸氢盐给药时，发现动物之间血浆中特比萘芬吸收的差异(以曲线下面积[AUC]的变异系数[以下称CV]表示)显著下降，也就是30％，盐酸盐为39％。由此得到的AUC平均值分别为392和348ng.hour/ml，表明苹果酸氢盐的绝对血浆中药物吸收有微小的增加。由此得到的L-(-)-苹果酸盐和盐酸氢盐的Cmax平均值分别为134ng/ml和146ng/ml，相应的CV分别为26％和47％，进一步表明使用苹果酸盐时药动学参数变异性减小。由此可预计在人受试者中，同样可得到减小的药动学参数变异性，并因此可预计，即使在高剂量时，在抗真菌适应症治疗中、特别是在口服给药时(例如在口服治疗甲癣时)，特比萘芬的治疗效果将会更加稳定。另外，本专利技术的化合物也可局部用药，如用于指甲上，例如象下面体外穿透/渗透测定中表现的在Franz扩散池(图1)中使用人尸体趾甲，该扩散池经以下修饰以适合人尸体趾甲扩散池有一对密封性良好的硅氧烷弹性体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物的苹果酸加成盐　　　　＊＊＊　　Ⅰ。

【技术特征摘要】
GB 2001-2-7 0103046.91.一种式I化合物的苹果酸加成盐2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它是L-(-)-苹果酸氢盐形式。3.一种制备权利要求1中所述化合物的方法，该方法包括使游离碱形式的式I化合物与苹果酸的适当形式反应，并从反应混合物中回收生成的盐。4.一种药物组合物，它含有权利要求1中所述的化合物和至少一种药学可接受的载体或稀释剂。5.一种药物组合物，含有式I化合物的游离碱形式或除苹果酸加成盐形式之外的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：D吉龙，JL雷伯，S希尔施，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]