治疗糖尿病的阿朴芬及次阿朴芬化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种新颖的阿朴芬或次阿朴芬化合物及其制备方法以及含有上述化合物的用于预防及治疗糖尿病的药用组成物，该组成物至少包含有效量的式Ⅰ－Ⅳ的化合物，以及医学上可接受的载体或赋形剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种可治疗糖尿病的化合物，特别是一种经由增强胰岛素及第二型糖尿病用药作用而用来预防及治疗糖尿病的阿朴芬或次阿朴芬化合物。
技术介绍
糖尿病是现今世界临床疾病常见的一种代谢疾病，目前发现有血糖偏高的糖尿病人已经超过约一亿人口，最主要是以后天肥胖及饮食造成的非胰岛素依赖型(NIDDM)占大多数。糖尿病的病变描述已有二千年以上的历史，早在「内经素问」及「金匮要略载」，都有相关的记载描述。糖尿病的古名为「消渴症」，主要是胰脏所分泌的胰岛素的量不足，而血中的糖分增加，致尿中亦有较多的糖分；特有征状为口渴、多尿、倦怠、人渐消瘦等。而且，随着人类寿命的延长，生活质量及物质充裕，糖尿病病患的比率在我国日渐增高，也连续五年皆居本国十大死亡病因的一，与心血管疾病并并列为医学界人士所关键的重点。事实上，Laurence等人于1992年Clinical Pharmacology第7版第393-457页将糖尿病的比率虽并列在心血管疾病的侧，可是，糖尿病治疗药的种类却远不如降血压药、心绞痛治疗药或中风治疗药的多。当然，胰岛素能有效的控制血糖，却阻扰了这类药物的开发。在临床用药方面，对于血糖过高的病人往往为了有效的控制病人的血糖值，常会并用两种不同类型的降血糖药物，可以减少病人提早产生耐药性，但是造成病人血糖过低的发生率相对偏高许多。然而，Kroc研究群于1988年J.A.M.A第260卷第37-41页宣称糖尿病的病变有许多仍是胰岛素所无法控制的，加上Kolterman，O.F.等人于1980年第6卷第1272-1284页认为长期注射胰岛素极容易出现耐受现象等等，都是促使医学界渴望研发更多治疗药物的主因。因此，本专利技术人积极从传统药用植物中纯化抽提或合成出更具有调控血糖的成分，以期可以增加目前临床上用药的选择，有效的改善药物并用而产生耐受性的问题。目前，糖尿病的病人依照世界卫生组织(WHO)研究常被归纳为「胰岛素依赖型(IDDM)」和「非胰岛素依赖型(NIDDM)」二大类，Tattersall，R.B.等人于1975年Diabetes第24卷第44-53页称治疗方式也针对着它们各取其异。因此，Thomas，M.J.等人于1997年Modern Pharmacology第5版第795-797页将常用的药物，以口服方式分为磺酰脲类(sulfonylurea)和双胍类(biguanides)二大型，配合着注射的胰岛素在控制着病人的血糖。一般认为磺酰脲类的药物乃藉由刺激体内胰岛素分泌而适合于非胰岛素依赖型病人的控制，对于没办法合成及分泌胰岛素的胰岛素依赖型病人则无效；这类促进胰岛素分泌的药物包括早期的甲糖宁(tolbutamide)到现在常用的必乐得(glipizide)(Glibenese)等。另外，双胍类药物则以改善葡萄糖利用率为主，而不刺激胰岛素的分泌，故常用于对胰岛素耐受性病人包括肥胖型的非胰岛素依赖型病人。虽然非胰岛素依赖型病人仍会制造胰岛素但其胰岛β细胞分泌胰岛素的机能受损仍为其重要病因，因此，目前最常用的口服降血糖药-磺化尿素，即是通过抑制β细胞的三磷酸腺苷(ATP)敏感型钾离子通道而达到促进胰岛素分泌的效果，但这类药物给药时有血糖过低的危险。目前，临床上用于改善胰岛素阻抗性的药物主要有美氟明(Metformin)与过氧化体增殖剂致活的受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)作用剂罗格列酮(rosiglitazone)、吡咯列酮(pioglitazone)等药物。美氟明最主要的作用是增加肝脏对胰岛素的敏感性及减低肝脏及肾脏糖类新生、减少葡萄糖在肠道吸收，增加胰岛素在脂肪组织及骨骼肌的作用，来改善病人对胰岛素产生耐受性，但美氟明需给药较高的剂量，其作用机理如Sindelar等人于1997年Diabetes第46卷第187-196页所示包括促进葡萄糖第四型输送蛋白质(Glut 4)在肌肉与脂肪组织的表现，另外是促进外围组织对脂肪酸的代谢，因而如1996至1999年间Bailey等人的报导呈现减少血液中游离脂肪酸(free fatty acid)的量而促进胰岛素的敏感度，而且会引起呕心、腹泻，会有乳酸过高的危险，在心肌梗塞及菌血病人须停止使用。另外一类罗格列酮(rosiglitazone)是增加胰岛素对接受体的敏感性，虽然如此Avandia与Rubin宣称这类药物易对病人产生肝脏毒性及引起周边组织水肿，这对同时罹患糖尿病及第三级以上心衰竭病人而言，用药必须特别留意。由于现有降血糖药物仍有上述缺点，因此开发新的降血糖药仍有其必要性。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种新颖的阿朴芬或次阿朴芬化合物，以及含有该类化合物而用于预防及治疗糖尿病的药用组成物，该组成物至少包含有效量的式I-IV的化合物，以及医学上可接受的载体或赋形剂。其中部分的式I与式III化合物为天然植物中的成分，虽然天然的阿朴芬或次阿朴芬生物碱已知有许多的活性，然而在本专利技术的式I-IV化合物首次发现拥有降低血糖作用。本专利技术的另一目的在于提供一种新颖的阿朴芬或次阿朴芬化合物的合成方法。本专利技术的第一方案提供了一种用以预防及治疗糖尿病的式I阿朴芬化合物，以及含该化合物的药用组成物。该组合物包括一种有效量的式I阿朴芬化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。式I化合物中，R1、R2、R4选自羟基(OH)、甲氧基(OMe)；R3、R5选自氢(H)、羟基(OH)、甲氧基(OMe)；R6选自氢(H)、甲基(Me)。 本专利技术的第二个方案提供了一种用以预防及治疗糖尿病的式II阿朴芬化合物，以及含该化合物的药用组成物，该组合物包括一种式II的阿朴芬化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。式II化合物中，R1、R2、R4选自O-酰基(O-acyl)、乙氧基(OEt)、正丙氧基(OnPr)、异丙氧基(OiPr)；R3、R5选自氢、O-酰基(O-acyl)、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；R6选自烯丙基(allyl)或CnH2n+1且6≥n≥2或苄基(benzyl)及其衍生物，或 本专利技术的第三个方案提供了一种用以预防及治疗糖尿病的式IIIA次阿朴芬化合物，以及含该化合物的药用组成物。该组合物包括一种式IIIA的次阿朴芬化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。式IIIA化合物中，R1、R2、R4选自羟基、甲氧基；R3、R5选自氢、羟基、甲氧基；R6、R7选自氢(H)、甲基(Me)。 本专利技术的第四个方案提供了一种用以预防及治疗糖尿病的式IIIB次阿朴芬化合物以及含该化合物的药用组成物，该组合物包括一种式IIIB的次阿朴芬化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。式IIIB化合物中，R1、R2、R4选自O-酰基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；R3、R5选自氢(H)、O-酰基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；R6选自氢(H)、甲基(Me)。 本专利技术的第五个方案提供了一种用以预防及治疗糖尿病的式IV次阿朴芬化合物；以及含该化合物的药用组成物。该组合物包括一种式IV的次阿朴芬化合物以及一药学上可接受的载体或赋形剂。式IV化合物中，R1、R2、R4选自氢、甲基、O-酰基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；R3、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降血糖作用的阿朴芬化合物，其具有如式Ⅰ的结构：＊＊＊式Ⅰ其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］选自羟基、甲氧基；Ｒ↓［３］、Ｒ↓［５］选自氢、羟基、甲氧基；Ｒ↓［６］选自氢、甲基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李水盛，苏铭嘉，
申请(专利权)人：美时化学制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]