阿朴芬及酮基阿朴芬化合物及其药物用途制造技术

一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物，为具有式Ⅰ结构的化合物：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］选自Ｈ、ＯＨ、Ｏ－ａｃｙｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ↑［ｎ］Ｐｒ、Ｏ↑［ｉ］Ｐｒ，Ｒ↓［３］、Ｒ↓［５］选自Ｈ、ＯＨ、Ｏ－ａｃｙｌ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］或ＣＮ，Ｒ↓［４］选自Ａｌｌｙｌ（烯丙基）或Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ＋１］且ｎ≥０，Ｒ↓［８］选自Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种可用于治疗局部缺血性疾病的化合物，特别是关于一种由于其保存或增加内皮性一氧化氮合成酶(eNOS)的机制而可被用来制备预防及治疗局部缺血性疾病药物的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物。
技术介绍
随着社会的进步，科技的日新月异，使得人们的寿命越来越长，但是也因为年龄、饮食、肥胖、缺乏运动或生活压力太大等许多原因而产生疾病，其中，缺血性疾病做为人类死亡的主因之一，更是造成残障的主要因素，使个人、家庭、社会及国家蒙受重大冲击与损失，所以对于缺血性疾病的预防更显得重要。在缺血性疾病中的缺血性中风因具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高等特点，进而成为中老年人的多发病、常见病。缺血性中风是指供应脑部血液的颅外或颅内动脉发生闭塞性病变，造成脑组织缺血缺氧，出现一系列的急性临床症状，若未能及时恢复供血，神经细胞、胶质细胞和血管将坏死，形成脑梗死，包括脑血栓形成和脑栓塞。对于缺血性中风而言，真正能“打通血管”的药物一血栓溶解剂(TissuePlasminogen Activator)，是目前美国食品和药品管理局批准的唯一有效的血栓栓塞中风治疗剂，台湾在2001年已通过卫生署的核准。然而，其容易伴有脑出血的并发症，且在治疗时效上有非常严格的限制，即所谓“黄金时段”，于中风后三小时内可以采取静脉注射，或六小时内配合脑血管摄影在动脉内注射直接将血栓溶解。其它传统“通血路”的药物，如抗凝血剂，血小板抑制剂，作用仅是防止血栓继续生成扩大，无法将已阻塞的血栓溶解掉而打通血路。此外，脑组织保护剂的使用(如Piracetam)也是一种相当有希望的治疗方法，不过这种药剂最好也是在中风后六小时内立刻给予，才有明显的疗效。近年来的研究发现，血栓溶解剂可增强N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体的信息传递，引起神经细胞死亡，使病人出现记忆丧失，体温下降等副作用，使得利用血栓溶解剂来治疗缺血性中风的功效大打折扣。
技术实现思路
因此，本专利技术针对上述技术现状的困扰，提出一类以保存或增加内皮性一氧化氮合成酶(eNOS)的机制用来制备治疗局部缺血性疾病药物的化合物，以有效克服现有技术的缺憾。本专利技术的目的在于提供一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物，该化合物具有保存或增加内皮性一氧化氮合成酶(eNOS)作用机制，可用以制备预防及治疗局部缺血性疾病的药物，以达到有效治疗缺血性疾病的功效。为达到上述目的，本专利技术提供的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物具有式I结构 其中，R1、R2、R6、R7选自H、OH、O-acyl、OMe、OEt、OnPr、OiPr；R3、R5选自H、OH、O-acyl(氧酰基)、OMe、F、Cl、Br、NH2、NO2或CN；R4选自allyl(烯丙基)或CnH2n+1且n≥0；R8选自H、OH、OMe。本专利技术提供的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物，也可具有式II结构 其中，R1、R3选自H、OH、O-acyl、OMe、F、Cl、Br、NH2、NO2或CN；R2选自allyl或CnH2n+1且n 0；R4、R5选自H、OH、O-acyl、OMe、OEt、OnPr、OiPr；R6选自H、OH、O-acyl、OMe。本专利技术的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物，也可具有式III结构 其中，R1、R2选自H、OH、O-acyl、OMe、OEt、OnPr、OiPr；R3、R5选自H、OH、O-acyl、OMe、F、Cl、Br、NH2、NO2或CN；R4选自allyl或CnH2n+1且n≥0；R6选自H、OH、O-acyl、OMe。本专利技术还提供了具有式IV结构的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物 其中，R1、R2、R5、R6选自H、OH、O-acyl、OMe、OEt、OnPr、OiPr；R3、R4选自H、OH、O-acyl、OMe、F、Cl、Br、NH2、NO2或CN；R7选自H、OH、O-acyl、OMe。本专利技术进一步提供了一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物，所述化合物具有式V结构 其中，R1、R2选自H、acyl、Me、Et、nPr或iPr；R3、R4选自H、OH、O-acyl、OMe、F、Cl、Br、NH2、NO2或CN。本专利技术还提供了一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物，所述化合物具有式VI结构 其中，R1、R2选自H、OH、O-acyl、OMe、F、Cl、Br、NO2或CN；R3、R4选自H、OH、O-acyl、OMe、OEt、OnPr、或OiPr；及R5选自H、OH、O-acyl、OMe。本专利技术还提供了一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物，所述化合物具有式VII结构 其中，R1、R2、R5、R6选自H、OH、O-acyl、OMe、OEt、OnPr或OiPr；R3、R4选自H、OH、O-acyl、OMe、F、Cl、Br、NO2或CN；R7选自H、OH、O-acyl、OMe。本专利技术还提供了一种阿朴芬及酮基阿朴芬化合物，所述化合物具有式VIII结构 其中，R1、R2选自H、OH、O-acyl、OMe、OEt、OnPr或OiPr；R3、R4选自H、OH、O-acyl、OMe、F、Cl、Br、NO2或CN；R5选自H、OH、O-acyl、OMe。本专利技术的化合物可用于制备治疗哺乳动物或人类的缺血性疾病的药物，具体地，所述缺血性疾病包括缺血性脑中风、缺血性脑血栓症、缺血性脑栓塞症、缺氧缺血性脑症、缺血性心脏病及缺血性肠病变等疾病。本专利技术提供了上述用以制备预防及治疗局部缺血性疾病药物的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物，该化合物利用使血管放松并扩张的方法，比现有技术利用将已阻塞的血栓溶解掉而打通血路的方法更有效。所述的阿朴芬及酮基阿朴芬化合物在治疗缺血性疾病时，不会使病人出现记忆丧失、体温下降等副作用，使治疗过程可达到更完美的功效。本专利技术还揭示了上述阿朴芬及酮基阿朴芬化合物预防和治疗局部缺血性疾病中的药物用途，更进一步揭示上述阿朴芬及酮基阿朴芬化合物用于治疗哺乳动物或人类的缺血性疾病的药物用途。本专利技术还提供了可用于预防及治疗局部缺血性疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的上述阿朴芬及酮基阿朴芬化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。下面藉由具体实施方案对本专利技术的内容详加说明，以利阅读者更容易了解本专利技术的目的、
技术实现思路
、特点及其功效，但不应理解为对本专利技术的可实施及保护范围的任何限定。附图说明图1为药效实验中第一组及第二组的实验结果比较曲线图。图2为药效实验中第一组及第三组的实验结果比较曲线图。图3为使用本专利技术的力瑞得宁(liriodenine)于局部缺血30分钟后且经2小时再灌流作用后的eNOS蛋白与α-微管素表现的效果示意图。图4为使用本专利技术的力瑞得宁(liriodenine)于人的脐带静脉血管内皮细胞(HUVEC)的eNOS蛋白表现的效果示意图。具体实施例方式人体血管组织能自行合成一氧化氮(nitric oxide，NO)，而一氧化氮可使血管扩张，因此与血压调节有密切关系。其中，内生性一氧化氮在血管平滑肌的舒张作用中扮演了重要的角色，在离体主动脉环、局部血管床及全身实验中，急性阻断NO生成均会导致血管收缩及血压升高。而在哺乳动物的体内中，一氧化氮的制造过程是由L-精胺酸(L-arginine)在一氧化氮合成酶(NOS)的催化下，经过中间产物转换成L-西瓜胺酸(L-citrulline)和NO，如下所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苏铭嘉，李水盛，
申请(专利权)人：美时化学制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：