萘啶羧酸衍生物的盐制造技术

本发明专利技术有关７（３－氨甲基－４－甲氧亚胺吡咯烷－１－基）－１－环丙基－６－氟－４－氧代－１，４－二氢－１，８－萘啶３－羧酸甲磺酸盐及其水合物，其制法，包括它们的医药组合物，及其于抗菌治疗之用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及外消旋性7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸之盐及相关水合物，其制法，包含它们的医药用组合物，及其于抗菌治疗之用途。
技术介绍
EP 688772(相当于韩国专利公开公报No.96-874)揭示具有抗菌活性之新颖喹啉(萘啶)羧酸衍生物，包含下式I之无水7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸。 专利技术公开内容根据本专利技术，提供7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐。7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐(下文称为“该甲磺酸盐”)可制为无水物或水合物，即，甲磺酸盐·nH2O。该甲磺酸盐之水合物中，以n在1至4间者为较佳。该甲磺酸盐之特别水合物，可提及的是其中n为1、1.5、2、2.5、3、3.5及4者。特佳化合物为其中n为1.5至3者，而以n＝1.5者为最佳。该甲磺酸盐水合物之含水率随水合分子之水合数(n)而不同。该甲磺酸盐分子量为485.5，因此其水合物经计算之含水率于n为1、1.5、2、2.5、3、3.5及4时，分别为3.6％、5％、6.9％、8.5％、10.0％、11.5％及12.9％。然而，视包含再结晶条件及干燥条件等多项因素而定，该甲磺酸盐水合物之实际含水率可能与计算值不同。n为1、1.5、2、2.5、3、3.5及4之该甲磺酸盐水合物之含水率观测值示于表1表1 含水率不同之甲磺酸盐水合物得以混合在一起而得到具有中间含水率之物质。较佳之甲磺酸盐水合物具有4至6％或9至11％之含水率，特别是4至6％之含水率。该甲磺酸盐一直被视为于相当大之水合数范围内呈稳定水合物存在。该水合物之稳定性涉及其对丧失或获得化合物中所含水分子之抗性。该甲磺酸盐水合物于宽的相对湿度范围内维持恒定之含水率n＝3之水合物于从至少23至75％之相对湿度下，具有恒定之含水率，及n＝1.5之水合物于从23至64％之相对湿度下，具有恒定之含水率(见图3与图4)。对照之下，无水物之吸湿性随着相对湿度而大为不同。于水性悬浮液中，无水物及n＝3水合物均转化成n＝1.5水合物，显示后者于热力学上较稳定。n＝1.5水合物于相对湿度11至64％时，为一个半水合物。相对湿度75％以上时，吸收水分至10％以上，且其XRD(X-射线绕射)图谱改变。于相对湿度93％时，得自n＝1.5水合物之新水合物(n＝3之另一型式，其物化性质与实施例2之n＝3水合物不同)于相对湿度较低时不稳定，相对湿度35％以下时，即转化回n＝1.5水合物。由于无水物的含水率视环境例如相对湿度，调配添加物等而容易改变，因此于贮存或调配期间需要小心处理，例如定量程序之操作需于干燥室进行。水合物之含水率不会如此易变，因此可得到长期贮存及调配均稳定之产品。由于化合物所含的水本身可作为粘合剂用，因此水合物不需添加水即可制片剂，而在相同压力下，则不可能将无水物制片剂。本专利技术也提供用于制备7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐及其水合物之方法，包括使7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸与甲磺酸反应，及自溶液中使生成之甲磺酸盐结晶化，希望或需要时，则调整化合物之水合作用。该甲磺酸盐及其水合物可通过由添加甲磺酸至游离碱中予以制备，该游离碱可如EP 688772所述制备。较佳为，添加0.95至1.5摩尔当量甲磺酸至该游离碱中，或添加溶于适当溶剂中之1摩尔当量甲磺酸至该游离碱中。制备该甲磺酸盐及其水合物之适当溶剂包含该甲磺酸盐实质上不溶于其中之任何溶剂，适当溶剂包含C1-C4卤烷类、C1-C8醇类及水，或其混合物。二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及水，或其混合物，为较佳之溶剂。若需要，则可于添加甲磺酸之前，加热溶剂中之游离碱帮助溶解，替代地，甲磺酸可添加至游离碱于溶剂之悬浮液或部分悬浮液中。添加甲磺酸之后，较佳为于-10至40℃之温度下，令反应混合液静置或搅拌1至24小时。生成之甲磺酸盐为固体，可过滤分离或减压排除溶剂。通过由改变制备该甲磺酸盐所用之再结晶条件可制得不同之水合物，此等条件为熟习此项技艺者悉知之习用方法所确知。本专利技术也提供用于制备7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐水合物之方法，包括使该甲磺酸盐无水物或其溶剂化物暴露于高相对湿度。该甲磺酸盐无水物或其溶剂化物较佳为暴露于至少75％之相对湿度。该甲磺酸盐无水物或其溶剂化物可通过由使湿润氮气通过该甲磺酸盐无水物或其溶剂化物或通过由使该甲磺酸盐无水物或其溶剂化物静置于高相对湿度下而暴露于高相对湿度。此方法所用之湿润氮气，例如湿度至少75％之氮气，可通过由习知方法予以制造。于此方法中，希望温度维持于可发生湿气凝结的范围之上。同时，特别是在大规模生产中，当湿润氮气通过时，最好彻底搅拌试样。若通过由使甲磺酸盐无水物或其溶剂化物静置于高相对湿度下，例如至少75％之相对湿度下，而制备水合物，则最好将试样散布得尽可能地薄，以提高转化效率。根据本专利技术此观点之方法可用的甲磺酸盐无水物之溶剂化物包含具有一或多个有机溶剂之溶剂化物。较佳之溶剂包含C1-C4卤烷类及C1-C8醇类，例如选自包括乙醇、二氯甲烷、异丙醇及2-甲基-2-丙醇之组群者。该甲磺酸盐无水物之溶剂化物属新颖化合物，因此，根据本专利技术又一方面提供7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐之具有一或多个有机溶剂之溶剂化物。该甲磺酸盐溶剂化物通过由再结晶法制备及以再结晶体系之条件控制之。该甲磺酸盐及其水合物具有EP 688772揭示的对应游离碱相同之有效抗菌活性。与该游离碱及其其它盐类相较下，该甲磺酸盐及其水合物也具有符合所需之物化性质，包含增进之溶解度及不顾周围相对湿度而恒定之含水率。该甲磺酸盐及其水合物因此较该游离碱及其其它盐类更为容易处理，品质控制及调配。如上所述，该甲磺酸盐及其水合物具有抗菌活性，根据与其它抗生素有关技艺中本身已知之技术及方法，可将该甲磺酸盐及其水合物调配成可以任何习用方式投药而用于人类或兽医用药，本专利技术因此于其范围内包含一种药物组合物，包括7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐及其水合物，以及医药上可接受之载剂或赋形剂。该组合物可调配成可通过由任何适当途径而投药，例如经口、非经肠或局部敷用。该组合物可呈片剂、胶囊、粉剂、粒剂、锭剂、霜剂或液体制剂之型式，例如口服或无菌非经肠溶液或悬浮液。供口服投药之片剂及胶囊可为单位剂量呈现型及可含有习用赋形剂例如粘合剂，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶糖浆、明胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
７－（３－氨甲基－４－甲氧亚胺吡咯烷－１－基）－１－环丙基－６－氟－４－氧代－１，４－二氢－１，８－萘啶－３－羧酸甲磺酸盐。

【技术特征摘要】
KR 1997-3-21 9840/19971.7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐。2.7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐·nH2O，其中n在1至4之范围内。3.如权利要求2的化合物，其中n为1.5。4.如权利要求2的化合物，于其X-射线绕射图中2θ＝8.0，12.2及14.7°处具有波峰。5.如权利要求2的化合物，具有实际上如图7所示之X-射线绕射图。6.如权利要求2的化合物，其中n为3。7.如权利要求2的化合物，于其X-射线绕射图中2θ＝7.7及11.8°处具有波峰。8.如权利要求2的化合物，具有基本上如图6所示之X-射线绕射图。9.如权利要求2的化合物，其含水率为4至6％。10.如权利要求2的化合物，其含水率为9至11％。11.一种医药组合物，含有如前面权利要求中任一项的化合物，以及医药上可接受之载体或赋形剂。12.如权利要求1至10项中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：金爱梨，李真和，朴基淑，崔钟类，李太熙，蒋在爀，南斗铉，崔勋，
申请(专利权)人：LG化学株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]