【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过给予5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物从而抑制腺苷激酶的方法、含有此类化合物的药用组合物以及新的5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。本专利技术的背景腺苷激酶(ATP腺苷5’-磷酸转移酶，EC 2.7.1.20)为广泛存在的酶，该酶可优先用ATP作为磷酸来源催化腺苷磷酸化为AMP。腺苷激酶具有广泛的组织和种属分布，并可以从酵母、多种哺乳动物以及某些微生物中分离。人们发现它实际上存在于各种检测的人体组织包括肾脏、肝脏、脑、脾脏、胎盘、胰中。腺苷激酶为控制细胞腺苷浓度的关键酶。腺苷为嘌呤核苷，为嘌呤核苷酸降解和补救途径的中间体。腺苷也具有多种重要的生理作用，其中许多作用是通过特异性细胞表面受体的激活介导的，这些细胞表面受体被称为P1受体(Burnstock，CellMembrane Receptors for Drugs and Hormones，1978(Bolis和Straub编辑)Raven，纽约，第107-118页；Fredholm等，Pharmacol.Rev.1994，46143-156)。在中...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或酰胺：＊＊＊ （Ⅰ），其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立为Ｈ、低级烷基、芳烷基或酰基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以与它们所连接的氮原子一起形成任选含有１－３个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的另外的杂原子的５－ ７元环；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，虚线代表任选存在的双键。
【技术特征摘要】
US 1997-4-16 08/8434841.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酰胺其中R1和R2独立为H、低级烷基、芳烷基或酰基，或者R1和R2可以与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1-3个选自N、O或S的另外的杂原子的5-7元环；R3、R4和R5独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，虚线代表任选存在的双键。2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自H、低级烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环基，或者R1和R2可以与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1-2个选自O、N或S的另外的杂原子的5-7元环；R3、R4和R5独立选自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，杂芳基C0-C6烷基或取代的杂芳基C0-C6烷基，芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，杂芳基C2-C6链烯基或取代的杂芳基C2-C6链烯基，芳基C2-C6链烯基或取代的芳基C2-C6链烯基，杂芳基C2-C6炔基或取代的杂芳基C2-C6炔基，芳基C2-C6炔基或取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4杂芳基或芳基取代基独立选自卤素、氧代、氰基C1-C6烷基、杂芳基C0-C6烷基、杂环基C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基二烷基丙二酰基、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基SOn，其中n为1-2，C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯酰基、CF3O、CF3、C1-C4亚烷二氧基、C1-C6烷基丙烯酰基、R5R6N(CO)NR5、N-甲酰基(杂环基)、硝基、NR5R6C0-C6烷基，其中R5和R6独立选自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯二甲酰亚氨基C1-C6C(O)、C1-C6烷基SOn，其中n为1-2，CNC1-C6烷基、R7R8NC(O)NR7-、杂芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自R6和R7中定义的变量，或者R6和R7或R8和R9与它们所连接的氮原子结合形成任选含有1-3个选自O、N或S的另外的杂原子的未取代或取代的5-7元环，其中所述取代基选自C1-C6烷基。3.式(II)化合物其中R1和R2独立为H、低级烷基、芳烷基或酰基，或者R1和R2可以与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1-3个选自N、O或S的另外的杂原子的5-7元环；和R3、R4和R5独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基。4.权利要求3的化合物，其中R1和R2独立选自H、低级烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环基，或者R1和R2可以与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1-2个选自O、N或S的另外的杂原子的5-7元环；R3、R4和R5独立选自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，杂芳基C0-C6烷基或取代的杂芳基C0-C6烷基，芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，杂芳基C2-C6链烯基或取代的杂芳基C2-C6链烯基，芳基C2-C6链烯基或取代的芳基C2-C6链烯基，杂芳基C2-C6炔基或取代的杂芳基C2-C6炔基，芳基C2-C6炔基或取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4杂芳基或芳基取代基独立选自卤素、氰基C1-C6烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、H2NC1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、H2NC(O)、氰基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基二烷基丙二酰基、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、SOnC1-C6烷基，其中n为1-3，C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯酰基、CF3O、CF3、C1-C4亚烷二氧基、C1-C6烷基丙烯酰基、H2N(CO)NH、N-甲酰基(杂环基)、硝基、NR6R7C0-C6烷基，其中R6和R7独立选自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR8R9C1-C6烷基、苯二甲酰亚氨基C1-C6C(O)、CNC1-C6烷基、H3NC(O)NH-、杂芳基、NR8R9C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自R6和R7中定义的变量，或者R6和R7或R8和R9与它们所连接的氮原子结合形成任选含有1-3个选自O、N或S的另外的杂原子的未取代或取代的5-7元环，其中所述取代基选自C1-C6烷基。5.权利要求4的化合物，其中R3、R4和R5独立选自苯基、噻吩-2-基、1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-(二甲氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲酰基-N-甲氨基)-3-嘧啶基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-5-嘧啶基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲氨基)-2-吡啶基、2-(N-甲氨基)-5-嘧啶基、2-(1-吗啉基)-5-嘧啶基、2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基、2-二甲氨基-5-嘧啶基、2-呋喃基、2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-吡啶基、3-(二甲氨基)苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-溴代-4-(二甲氨基)苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基-4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲酰基-N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙酰基)氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-吡咯烷基苯基、3-吡啶基、3，4-二氯苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(乙酰氨基)苯基、4-(二甲氨基)-3-氟代苯基、4-(二甲氨基)苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(吗啉基)苯基、4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基、4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-乙氨基)苯基、4-(N-甲酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-异丙氨基)苯基、4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-(N-苯邻二甲酰亚氨基)乙酰基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基、4-(N-吗啉基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(脲基)苯基、4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基、4-(2-甲氧基)乙氧基苯基、4-(2-氧代-1-噁唑烷基)苯基、4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基、4-(4-甲基哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基、4-氨基苯基、4-溴代苯基、4-丁氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-氯代苯基、4-氰基苯基、4-二乙氨基苯基、4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基、4-二甲氨基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-氟代苯基、4-羟基苯基、4-咪唑基苯基、4-碘代苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氨基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-吗啉基苯基、4-N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰基氨基)苯基、4-N-(3-甲氧基丙酰基)-N-异丙基-氨基)苯基、4-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-N-甲酰基哌啶基苯基、4-硝基苯基、4-哌啶基苯基、4-吡啶基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-叔丁基丙烯酰基苯基、5-(二甲氨基)噻吩-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲氨基-2-吡嗪基、3-二甲氨基哒嗪-6-基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-嘧啶基苯基、6-(N-甲基-N-甲酰基氨基)-3-吡啶基、6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基、6-(2-氧代-噁唑烷基)-3-吡啶基、6-二甲氨基-3-吡啶基、6-咪唑基-3-吡啶基、6-吗啉基-3-吡啶基、6-吡咯烷基-3-吡啶基、(2-丙基)-3-吡啶基和(4-甲酰氨基)苯基、(噻吩-2-基)甲基、(噻吩-3-基)甲基、丁基、环庚基、戊基、噻吩-2-基、1-(3-溴代苯基)乙基、2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基、2-(3-溴代苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)甲基、2-(4-溴代苯基)乙基、2-(5-氯代-2-(噻吩-3-基)苯基、2-溴代苯基、2-呋喃基、2-甲基丙基、2-苯基乙基、苯甲基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-亚甲二氧基苯基、3-(呋喃-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(3-甲氧基苄基)苯基、3-(氨基)丙炔基、3-苄氧基苯基、3-溴代-4-氟代苯基、3-溴代-5-碘代苯基、3-溴代-5-甲氧基苯基、3-溴代苯基、3-溴代苯甲基、3-甲酰氨基苯基、3-氯代苯基、3-氰基苯基、3-二乙基丙二酰基烯丙基苯基、3-二甲氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-氟代-5-三氟甲基苯基、3-氟代苯基、3-羟基苯基、3-碘代苯基、3-甲氧基乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲磺酰基苯基、3-甲硫基苯基、3-叔丁基丙烯酰基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙烯基吡啶基苯基、3，4-二氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(2-丙基)氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-溴代苯基、4-溴代噻吩-2-基、4-丁氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-氟代-3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-新戊基苯基、4-苯氧基苯基、5-溴代噻吩-2-基、环己基、环丙基、己基、甲基、苯基、(2-溴代-5-氯代苯基)甲基、(2-溴代苯基)甲基、6-环丙基甲氨基-3-吡啶基和(5-氯代-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基。6.权利要求5的化合物，其中R5选自4-(二甲氨基)苯基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基苯基、5-甲基噻吩-2-基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基和噻吩-2-基。7.权利要求5的化合物，其中R4选自乙氧基羰基甲基、乙基、3-氟代苯基、3-氟代-4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、戊基、苯基、3-(2-丙基)苯基和4-(2-丙基)苯基。8.权利要求5的化合物，其中R3选自3-溴代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、4-溴代噻吩-2-基、3-氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氟代-4-甲基苯基、4-(2-丙基)苯基和3-三氟甲基-4-氟代苯基。9.权利要求1的化合物为4-氨基-5-(3-溴代-4-氟代苯基)-6-戊基-7-(4-二甲氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代-4-氟代苯基)-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-乙基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-乙氧基羰基甲基-7-(噻吩-2-基)吡啶...
【专利技术属性】
技术研发人员：SS巴格瓦特，RJ佩尔纳，顾禹归，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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