细胞因子抑制性抗炎药在鼻病毒感染中的用途制造技术

本发明专利技术涉及ＣＳＢＰ／ｐ３８抑制剂的新用途，用于治疗人的感冒症状和与之有关症状的加重。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及CSBP/p38抑制剂在CSBP/p38介导疾病治疗中的用途。
技术介绍
人的鼻病毒(HRV)是感冒的最常见病因，逐渐引起更严重的后遗症，包括哮喘、慢性支气管炎、COPD、中耳炎和鼻窦炎的加重(Gern等《临床微生物评论》12(1)9-18(1999)；Pitkaranta和Hayden《医学纪事》30(6)529-537(1998)；Seemungal等《ATS文摘》“鼻病毒与COPD的加重有关”(1998))。最近公布的利用PCR帮助病毒检测的成人与青少年研究显示，高达50至80％的哮喘加重与上呼吸道病毒感染有关，而鼻病毒是最普遍的病毒(Atmar等《内科医学文献》158(22)2453-9(1998)；Johnston，SL.《英国医学杂志》3101225-9(1995))。HRV感染鼻上皮细胞；最近有证据提示，病毒还可能感染支气管上皮。感冒前期的症状在感染后24小时内是明显的，在第2至5天达到高峰，在七至十四天内消散；但是在有些个体中可能拖延更长时间。有些症状被认为更多地是由宿主对感染的反应而引起的，而非急性细胞毒作用，因为仅有小部分上呼吸道上皮细胞可证明被感染，并且存在最少限度的上皮细胞损伤(Winther等《美国医学会志》2561763-1767(1986)。在被鼻病毒感染的正常个体中发现鼻内激肽、IL-1、IL-8、IL-6、IL-11与嗜中性白细胞水平增加。在若干最近的研究中已经证明了鼻分泌物中的IL-8浓度及局部脊髓过氧化物酶水平与症状严重性之间的相互关系(Grieff等《欧洲呼吸杂志》1341-47(1999)；Teren等《美国呼吸危急护理医学杂志》1551362-1366(1997)；Turner等《临床传染病》26840-846(1998))。鼻内IL-1与IL-6浓度也与症状严重性有相互关系(Proud等《传染病杂志》1691007-1013(1994)；Zhu等《临床检查杂志》97421-430(1996))。实验性鼻病毒感染也导致速发型与晚期变态反应增强，T淋巴细胞与嗜曙红细胞浸润到下气道内增加。在特异反应和哮喘中，这些作用持续长达感染后2个月(Gern和Busse《美国呼吸危急护理医学杂志》152S40-S45(1995))。人支气管上皮细胞系已经显示由鼻病毒感染的反应而产生IL-1、IL-6、IL-8、IL-11和GM-CSF(Subauste等《临床检查杂志》96549-557(1995)；Gern等，出处同上，1999)。鼻病毒感染的上皮细胞早期产生细胞因子因此可能负责触发嗜中性白细胞、T细胞和活化的嗜曙红细胞募集到上气道和下气道中。另外，IL-1、IL-6和IL-8也在其他呼吸病毒(流感、呼吸合胞体病毒)感染的反应中产生，这可以导致感冒和有关后遗症。通过干扰由病毒感染所导致的上皮细胞的生物化学过程，CSBP/p38的抑制剂代表一类新的有效治疗目标。本专利技术就是针对这种治疗目标而作的新的探索。专利技术概述本专利技术涉及CSBP/p38激酶抑制剂的用途，包括用于治疗、包括预防人的由人鼻病毒(HRV)感染、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒或腺病毒感染所导致的感冒或呼吸病毒感染，该用途包括给需要治疗或预防的人服用有效量的CSBP/p38抑制剂。本专利技术的另一方面是治疗、包括预防人的流感诱发肺炎的方法，该方法包含给需要治疗或预防的人服用有效量的CSBP/p38抑制剂。本专利技术还涉及CSBP/p38激酶抑制剂的用途，用于治疗、包括预防与由人鼻病毒(HRV)、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒或腺病毒的病毒感染有关的炎症。附图的简要说明附图说明图1证明鼻病毒感染的BEAS-2B细胞产生细胞因子。BEAS-2B细胞被鼻病毒-39(MOI 1)感染后72小时收集培养上清液。未感染的细胞充当对照。用ELISA(R&D Systems)测定上清液中的蛋白质浓度。结果代表得自6次实验的平均浓度值。图2证明细胞因子受CSAID的抑制作用。在不同浓度药物的存在下培养被鼻病毒-39感染的BEAS-2B培养物。利用商业上可得到的ELISA试剂盒测定感染后72小时上清液中的细胞因子水平。结果以对感染而未治疗的培养物的抑制％表示。感染的对照培养物中的细胞因子浓度为4902pg/ml IL-6、4520pg/ml IL-8和28pg/ml GM-CSF。图3证明鼻病毒感染引起p38激酶的酪氨酸磷酸化。BEAS-2B细胞与鼻病毒-39培养不同时间。用10％ SDS-聚丙烯酰胺凝胶分离溶胞产物，转移到硝基纤维素膜上，用特异性抗体探针探查磷酸化的p38激酶(A)或总p38激酶(B)。用图象分析仪量化p38激酶的量，以基于密度计扫描的体积表示。图4证明鼻病毒感染引起p38激酶的酪氨酸磷酸化。将BEAS-2B细胞与不同剂量(MOI)鼻病毒-39培养30分钟。用10％ SDS-聚丙烯酰胺凝胶分离溶胞产物，转移到硝基纤维素膜上，用特异性抗体探针探查磷酸化的p38激酶或总p38激酶。用图象分析仪量化p38激酶的量，以相对于单用培养基培养的对照细胞而言的总p38激酶或磷酸化p38激酶相对量表示(成倍增加)。图5证明递增剂量的化合物VI、即1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]咪唑对肺功能改善的作用。将BALB/c小鼠在感染后第3-8天用亚致死剂量的甲型流感病毒处理。利用全体体积描记法测定肺循环阻力。图6证明化合物V、即1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)咪唑和化合物VI对体内流感模型动物体重丧失的预防作用。图7证明化合物V和VI在治疗后提高动脉血氧水平(％SpO2)的功效。SpO2是利用每日脉冲式血氧定量法测定的。专利技术的详细说明IL-1、TNF和其他细胞因子影响多种细胞和组织，这些细胞因子以及其他源于白细胞的细胞因子是多种疾病状态与条件的重要而关键的炎性介质。对这些细胞因子的抑制作用有利于控制、减少和减轻很多这些疾病状态。确切地说，本专利技术针对人病毒感染的治疗，该感染是由人鼻病毒(HRV)、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒或腺病毒所导致的。确切地说，本专利技术是针对呼吸病毒感染，该感染加重了哮喘(由该感染诱发的)、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、中耳炎和鼻窦炎。尽管人们认为抑制IL-8或其他细胞因子可以有利于治疗鼻病毒是已知的，但p38激酶抑制剂治疗引起感冒的HRV或其他呼吸病毒感染的用途是新的。应当注意，本文所治疗的呼吸病毒感染还可能与继发性细菌感染有关，例如中耳炎、鼻窦炎或肺炎。本文所用的治疗可以包括用在对感染敏感的治疗组中的预防。它还可以包括使患者降低症状、减轻症状、减少严重性、减少发病率或者改善治疗结果的任何其他情况变化。细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)抑制细胞因子的作用机理与抑制病毒诱发气道上皮细胞产生IL-8的作用机理被认为是不同的。在鼻病毒系统中，IL-8的产生和CSAID对IL-8合成的抑制不依赖于IL-1和TNF的产生，而已公布的研究都集中于IL-1与TNF诱发的IL-8产生。应当注意，本文治疗不是涉及病毒生物本身的消本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗由人鼻病毒（ＨＲＶ）、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒、或腺病毒所导致的感冒或呼吸病毒感染的方法，该方法包含给需要治疗的人服用有效量的ＣＳＢＰ／ｐ３８抑制剂。

【技术特征摘要】
US 1999-9-17 60/154,4941.一种治疗由人鼻病毒(HRV)、其他肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒、或腺病毒所导致的感冒或呼吸病毒感染的方法，该方法包含给需要治疗的人服用有效量的CSBP/p38抑制剂。2.根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染加重哮喘。3.根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染加重慢性支气管炎。4.根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染加重慢性阻塞性肺疾病。5.根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染加重中耳炎。6.根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染加重鼻窦炎。7.根据权利要求1的方法，其中该呼吸病毒感染是中耳炎、鼻窦炎或肺炎这样的与继发细菌感染有关的感染。8.根据任意权利要求1至7之一的方法，其中该CSBP/p38抑制剂是与第二治疗剂一起给药的。9.根据权利要求8的方法，其中该第二治疗剂是一种抗病毒剂，选自利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；抗组胺剂；减充血剂；类固醇；抗生素；抗炎剂，选自NSAID、COX-1或COX-2抑制剂、ASA或消炎痛；流感神经氨酸苷酶抑制剂，选自zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201。10.根据任意权利要求1至7之一的方法，其中该治疗剂是口服、局部(鼻内)或经吸入作用(气雾剂)或者既局部又经吸入作用给药的。11.根据权利要求10的方法，其中该CSBP/p38抑制剂是与第二治疗剂一起给药的。12.根据权利要求11的方法，其中该第二治疗剂可以通过不同于该CSBP/p38抑制剂的途径给药。13.根据权利要求12的方法，其中该第二治疗剂是抗病毒剂利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、pleconaril、AG 7088或BTA-188；抗组胺剂；减充血剂；类固醇；抗生素；抗炎剂，选自NSAID、COX-1或COX-2抑制剂、ASA或消炎痛；或流感神经氨酸苷酶抑制剂，选自zamanivar(Relenza)、oseltamivir(Tamiflu)或RWJ-270201。14.根据权利要求1的方法，其中该CSBP/p38抑制剂选自公开在下列文献中的一种化合物美国专利US 5,716,972、US 5,686,455、US5,656,644、US 5,593,992、US 5,593,991、US 5,663,334、US 5,670,527、US 5,559,137、US 5,658,903、US 5,739,143、US 5,756,499和US 5,716,955；WIPO出版的WO 98/25619、WO 97/25048、WO 99/01452、WO 97/25047、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/32121、WO 00/26209、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 99/17204、WO 00/20402、WO 99/64400、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/7966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 95/09853、WO 99/15164、WO 98/50356；WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 92/12154、WO 94/19350、DE 19842833或JP 2000...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊B狄龙，桑德拉D格里戈，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]