抑制细胞附着的抗炎和免疫抑制的化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的肉桂酰胺化合物，其用于治疗炎症和免疫疾病；还涉及含有这些化合物的药物组合物；以及抑制哺乳动物体内炎症或抑制免疫反应的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用于治疗炎性和免疫疾病的化合物、含有这些化合物的药物组合物和抑制哺乳动物体内炎症或抑制免疫应答的方法。
技术介绍
包括伴随着血管通透性提高和液体和血浆蛋白的渗出的血管舒张的一系列情况导致了炎症。这种血管完整性的分裂在炎性细胞浸润之前或同时发生。在最初的损害位置产生的炎性传递质介体用于向损伤位置补充炎性细胞。这些传递质介体(化学增活因子(chemokine)诸如IL-8、MCP-1、MIP-1和RANTES，补体碎片和液体传递质介体)具有对白细胞的趋化性活性并将炎性细胞吸引到发炎的损害处。这些导致白细胞在炎症位置循环的趋化性传递质介体要求细胞在精确的位置穿过血管内皮。该白细胞募集伴随着称为细胞附着的过程。细胞附着以一系列协调控制的步骤发生，使白细胞首先附着在血管内皮的特定区域，然后穿过内皮屏障到达发炎组织(Springer，T.A.，1994，Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte EmigrationTheMultistep Paradigm，Cell 76301-314；Lawrence，M.B.，和Springer，T.A.，1991，Leukocytes’Roll on a selectin at Physiologic Flow RatesDistinctionfrom and Prerequisite for Adhesion Through integrins，Cell.65859-873；vonAdrian，U.，Chambers，J.D.，McEnvoy，L.M.，Bargatze，R.F.，Arfos，K.E.，和Butcher，E.C.，1991，Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial CellInteractions in Inflammation，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 887538-7542；和Ley，K.，Gaehtgens，P.，Fennie，C.，Singer，M.S.，Lasky，L.H.，和Rosen，S.D.，1991，Lectin-Like Cell Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in MesentericVenules in vivo，Blood 772553-2555)。这些步骤通过诸如整联蛋白的附着分子的族、Ig超基因家族成员和在循环的白细胞表面和在血管内皮细胞上表达的选择蛋白中介。第一步包括白细胞沿着炎症区域内部的血管内皮细胞滚动。滚动步骤由白细胞表面诸如Sialylated路易斯-X抗原(SLeX)的低聚糖和在炎症区域内皮细胞表面表达的选择蛋白分子之间的相互作用中介。选择蛋白分子通常不在内皮细胞的表面表达，而是由诸如TNF-α和白介素-1的炎性传递质介体的作用诱导的。滚动降低了在炎症区域内循环白细胞的速度并导致该细胞更紧地附着在内皮细胞上。通过在滚动的白细胞表面存在的整联蛋白分子和它们的相反的在内皮细胞表面上的受体(Ig超级家族分子)之间的相互作用完成牢固的附着。Ig超级家族分子或CAM(细胞附着分子)在正常的血管内皮细胞上不表达或以低水平表达。CAM同选择蛋白一样，由象TNF-α和IL-1的炎性传递质介体的作用诱导。在附着过程的最后一步是白细胞穿过内皮细胞屏障外渗，它们沿着趋化性梯度向炎症部位迁移。该血细胞渗出由白细胞整联蛋白从低亲和力状态向高亲和力状态的转化中介。附着过程依赖选择蛋白和CAM在血管内皮细胞上的诱导表达以中介白细胞的滚动和对血管内皮的牢固附着。在内皮细胞上的ICAM-1(cd54)细胞间附着分子和在白细胞上的整联蛋白LFA-1之间的相互作用在内皮-白细胞接触中起重要的作用。具有高亲和力的LFA-1的白细胞通过与ICAM-1相互作用附着在内皮细胞上，引发从脉管系统到周围组织的外渗过程。因此可阻断ICAM-1/LFA-1相互作用的药剂能抑制这些炎性反应的早期步骤。与该背景一致，ICAM-1 knockout鼠在其炎性反应方面有许多异常。本专利技术公开了能与LFA-1相互作用区域(I-区域)结合的化合物，因此通过阻断LFA-1和ICAM-1、ICAM-3和其它附着分子之间的相互作用阻断了内皮细胞-白细胞附着。这些化合物可用于治疗或预防其中白细胞运输起作用的疾病，特别是急性和慢性炎性疾病、自身免疫疾病、肿瘤转移、移植排异和再灌注损伤。本专利技术的化合物是二芳基硫化物，它被下文所定义的顺式-肉桂酰胺部分或反式-肉桂酰胺部分取代。肉桂酰胺官能团可以在连接的硫原子的邻位或对位，尽管对位取代是优选的。两个芳环的适合的取代是容许的，可用于调节多种生化、物化和药物动力学性质。酰胺部分尤其易于修饰；许多仲和叔酰胺有活性，或者在这个位置可连接杂环。该酰胺官能团的修饰在调节物化和药物动力学性质方面特别有用。专利技术概述本专利技术的二芳基硫化物优选是下列通式I的化合物或其药学可接受的盐或前药 其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自a.氢，b.卤素，c.烷基，d.卤代烷基，e.烷氧基，f.氰基，g.硝基，h.醛基(carboxaldehyde)，和前提条件是R1或R3中至少一个是定义如下的“顺式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺” “顺式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”其中R8和R9独立地选自a.氢，和b.烷基，c.羧基烷基，d.烷基氨基羰基烷基，和e.二烷基氨基羰基烷基，R10和R11独立地选自 a.氢，b.烷基，c.环烷基，d.烷氧基羰基烷基，e.羟基烷基，f.杂环基，g.杂环基烷基，h.杂环基氨基，i.取代的杂环基，和j.取代的杂环基烷基，或其中NR10R11是杂环基或取代的杂环基，其中取代基独立地选自1)烷基，2)烷氧基，3)烷氧基烷基，4)环烷基，5)芳基，6)杂环基，7)杂环基羰基，8)杂环基烷基氨基羰基，9)羟基，10)羟基烷基，11)羟基烷氧基烷基，12)羧基，13)羧基烷基，14)羧基羰基15)醛基，16)烷氧基羰基，17)芳基烷氧基羰基，18)氨基烷基，19)氨基烷酰基，20)甲酰胺基(carboxamido)，21)烷氧基羰基烷基， 22)甲酰胺基烷基，23)氰基，24)四唑基，25)取代的四唑基，26)烷酰基，27)羟基烷酰基，28)烷酰基氧基，29)烷酰基氨基，30)烷酰基氧基烷基，31)烷酰基氨基烷基，32)磺酸基(sulfonate)，33)烷基磺酰基，34)烷基磺酰基氨基羰基，35)芳基磺酰基氨基羰基，和36)杂环基磺酰基氨基羰基，并且其中Ar是取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代基独立地选自a)氢，b)卤素，c)烷基，d)芳基，e)卤代烷基，f)羟基，g)烷氧基，h)烷氧基烷基，i)烷氧基羰基，j)烷氧基烷氧基，k)羟基烷基，l)氨基烷基，m)氨基羰基，n)烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，o)杂环基，p)杂环基烷基， q)取代的杂环基烷基，r)醛基，s)醛基腙(carboxaldehyde hydrazone)，t)甲酰胺(carboxamide)，u)烷氧基羰基烷基，v)羧基，w)羧基烷基，x)羟基羰基烷基(羧基烷基)，y本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物或其药学可接受的盐或前药：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地选自ａ．氢，ｂ．卤素，ｃ．Ｃ↓［１－１０］烷基，ｄ．卤代烷基，ｅ ．烷氧基，ｆ．氰基，ｇ．硝基，和ｈ．醛基，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］中至少一个是烷氧基，和前提条件是Ｒ↓［１］或Ｒ↓［３］中至少一个是定义如下的“顺式－肉桂酰胺”或 “反式－肉桂酰胺”：＊＊＊“顺式－肉桂酰胺”＊＊＊“反式－肉桂酰胺”，其中Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立地选自ａ．氢，ｂ．Ｃ↓［１－１０］烷基，ｃ．羧基烷基，ｄ．烷基氨基羰基烷 基，和ｅ．二烷基氨基羰基烷基，和Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］各自独立地选自ａ．氢，ｂ．Ｃ↓［１－１０］烷基，ｃ．环烷基，其中环烷基定义为由环烷烃通过除去一个氢原子衍生的３－１２个碳原子的单价环或双环烃基 ，ｄ．烷氧基羰基烷基，ｅ．羟基烷基，ｆ．未取代的杂环基，其中杂环基定义为含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的４－、５－、６－或７－元环，以及为双环基、三环基和四环基，其中上述任何杂环能与一个或两个独立地选自芳 环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一个单环杂环的环稠合，ｇ．未取代的杂环基烷基，ｈ．杂环基氨基，ｉ．取代的杂环基，和ｊ．取代的杂环基烷基，或Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］与连接它们的氮原子一起 形成未取代的杂环基或取代的杂环基，其中杂环基如上所定义，取代的杂环基被一个或多个下述取代基取代，各取代基可相同或不同，所述取代基为：１）Ｃ↓［１－１０］烷基，２）烷氧基，３）烷氧基烷基，４）环烷基，５ ）芳基，６）杂环基，７）杂环基羰基，８）杂环基烷基氨基羰基，９）羟基，１０）羟基烷基，１１）羟基烷氧基烷基，１２）羧基，１３）羧基烷基，１４）羧基羰基，１５）醛 基，１６）烷氧基羰基，１７）芳基烷氧基羰基，１８）氨基烷基，１９）氨基烷酰基，２０）甲酰胺基，２１）烷氧基羰基烷基，２２）甲酰...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J林克，刘钢，裴中华，T冯格尔德恩，M温，Z辛，SA波伊德，HS杰，JK林奇，GD朱，JC弗雷曼，IW古纳瓦达纳，MA斯泰格尔，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]