非核苷类逆转录酶抑制剂制造技术

各种羰酰胺化合物在体外和体内可用作非核苷类逆转录酶抑制剂，特别是非核苷类ＨＩＶ逆转录酶抑制剂。因此，所设计化合物可用于治疗ＨＩＶ感染者。此外，所设计的方面还包括含有治疗有效量的所设计化合物的药用组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利
是酶抑制，特别是逆转录酶的体外和体内抑制。
技术介绍
本领域已知许多用于HIV的疗法，其中药用活性化合物逆转录酶抑制剂对许多HIV感染者提供了显著疗效。例如，拉米夫定(3TC)或齐多夫定(AZT)是耐受比较好的抗逆转录病毒药物。然而，许多病毒株目前已出现针对这些化合物的明显抗性。为了至少在某种程度上克服抗性，可以给予新型核苷类抑制剂(单用或与其它核苷类抑制剂联用)，示例性的替代药物包括司他夫定(d4T)、去羟肌苷(ddI)、可比韦(拉米夫定和齐多夫定联用)和三协维(3TC、AZT和阿巴卡韦联用)。遗憾的是，针对一种核苷类抑制剂的抗性发展也可伴随着针对另一种核苷类抑制剂的抗性(至少在某种程度上)，常常迫使改用不同类型的药用活性分子。在这些情况下，患者可接受通常与其它抗逆转录病毒剂联用的蛋白酶抑制剂(例如沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦等)。然而，这类联用的相对复杂的给药方案对许多患者来说常常是组织上和经济上的挑战，而且通常达不到所需要的顺应性。在一些较好耐受的联合疗法中，核苷类抑制剂可与非核苷类抑制剂联用。非核苷类抑制剂(例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑)是结构相关的不同类型化合物，被认为与逆转录酶的非核苷口袋结合，因此当使用核苷类抑制剂时显著增加了抗病毒功效。尽管使用非核苷类抑制剂看来提供了一类有希望的新型抗病毒药，但仍然有一些缺点。例如，目前已知的非核苷类抑制剂的价格相当昂贵，而且在病毒逆转录酶中的一个突变即可导致针对一大类非核苷类逆转录酶抑制剂的交叉抗性。此外，仅有数目有限的非核苷类抑制剂可用于治疗HIV感染者。因此，尽管本领域已知各种用于抑制逆转录酶、尤其是来自HIV的逆转录酶的组合物和方法，但是它们所有或大多数都具有一个或多个缺点。此外，HIV病毒突变率相当高，常常导致针对目前治疗药物的抗性。因此，仍然需要提供用于抑制逆转录酶的新型组合物和方法。专利技术概述本专利技术涉及用于抑制逆转录酶的方法和组合物，其中不同羰酰胺化合物作为逆转录酶的抑制性化合物起作用。在本专利技术主题的一个方面，抑制逆转录酶的方法包括如下步骤其中使所述逆转录酶与具有HET-L-C(Y)NR1R2结构的化合物接触，其中HET包含5元杂环或6元杂环，L为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与H共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基原子共价结合，Y为氧、硫或NH，R1选自氢、卤素和甲基，或者R1通过1-5个原子的链与R2形成环；且R2选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。在特别优选的方法中，HET为取代三唑或取代咪唑，甚至更优选所述取代三唑或取代咪唑被第一取代基(例如甲基)和第二取代基(例如甲苯甲酰基)取代，其中第一和第二取代基中的至少一个包括芳基。此外，通常优选L为-X1-CR3R4-，其中X1选自S、O、S(O)、S(O)2、NH、NR3和CR3R4；并且其中R3和R4独立地为氢、卤素、低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、NH2、OH和SH。在再一些优选的方面中，L选自-S-CH2-、-S(O)-CH2-、-S(O)2-CH2-、-O-CH2-、NHCH2、N(Me)CH2和-CH2-CH2-，和/或Y为O。在所述方法的再一些优选的化合物中，R1为氢，且R2为取代的芳基或杂芳基，更优选R2包含其中取代基为卤素或甲基的邻位取代苯基。尤其设计的方法包括其中逆转录酶是HIV逆转录酶的方法，最优选其中HIV逆转录酶对非核苷类似物逆转录酶抑制剂具有抗性的方法。所设计的方法可在体内和/或体外进行，并且还可包括其中化合物转变成前体药物的步骤，和/或其中使逆转录酶与第二种抑制剂(例如非核苷类逆转录酶抑制剂和核苷类逆转录酶抑制剂)接触的步骤。因此，设计治疗HIV感染者的方法可包括如下步骤其中将包含有效降低病毒复制的剂量的如下结构I的化合物的药用组合物给予患者，其中结构I为HET-L-C(Y)NR1R2，并且其中HET包含杂环，L为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与HET共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基原子共价结合，Y为氧、硫或NH，R1选自氢、卤素和甲基，或者R1通过1-5个原子的链与R2形成环；且R2选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。对于特别优选的取代基，应用与如上所述相同的考虑。因此，设计药用组合物将包括结构HET-L-C(Y)NR1R2(其取代基如上所述)的化合物，其中所述化合物当给予患者时是以在患者细胞内抑制逆转录酶的有效浓度存在。在本专利技术主题的又一些设计方面中，化合物具有HET-W-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)的通用结构，其中HET包含一个含氮取代杂环，W为O、S(O)、S(O)2、NH、NR1或CH2，R1和R2独立地为氢、低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、OH、SH、NH2、N3、O-烷基或CH2OH，Y为O、S或NR3，其中R3为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或羟基、O-烷基或CH2OH，R4为氢、低级烷基、低级烯基或低级炔基，或者R4通过1-5个原子的链与R5形成环，且R5选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。在本专利技术主题的又一方面，化合物具有HET-S-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)的通用结构，其中HET包含一个含氮取代杂环，R1和R2独立地为氢、低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、OH、SH、NH2、N3、O-烷基或CH2OH，前提条件是R1和R2不同时为氢，Y为O、S或NR3，其中R3为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或羟基、O-烷基或CH2OH，R4为氢、低级烷基、低级烯基或低级炔基，或者R4通过1-5个原子的链与R5形成环，且R5选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。在本专利技术主题的再一些方面，化合物具有HET-W-C(R1)(R2)-C(Y)-N(R4R5)的通用结构，其中HET包含三唑除外的含氮取代杂环，W为O、S、S(O)、S(O)2、NH、N(Me)或CH2，R1和R2独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、OH、SH、NH2、N3、O-烷基或CH2OH，Y为O、S或NR3，其中R3为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基或羟基、O-烷基或CH2OH，R4为氢、低级烷基、低级烯基或低级炔基，或者R4通过1-5个原子的链与R5形成环，且R5选自取代或未取代的芳基、环烷基、环烯基以及取代或未取代的杂环。根据以下本专利技术优选的实施方案详述连同附图，将会使本专利技术的各种目的、特征、方面和优势更加显而易见，本文中同样的数字代表同样的组分。专利技术详述本专利技术人惊奇地发现，逆转录酶、特别是HIV逆转录酶可以被多种包括羰酰胺部分的化合物所抑制。因此，设计在体外和体内抑制逆转录酶的方法和组合物。更尤其设计包括治疗HIV感染者的方法在内的方法，特别是设计包括所选羰酰胺化合物及其药用组合物在内的组合物。本文所用的术语“卤素”是指通常与其它原子(例如碳)共价结合的氟、溴、氯或碘。本文还使用的术语“羟基”是指-OH基团。本文还使用的术语“羰基原子”是指三个原子与其共价结合的碳原子，其中这三个原子中的一个通过双本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制逆转录酶的方法，所述方法包括：使逆转录酶与下式（Ⅰ）的化合物接触：ＨＥＴ－Ｌ－Ｃ（Ｙ）ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］（Ⅰ）其中ＨＥＴ包含杂环；Ｌ为其中至少两个原子形成连接链的连接基团，其中这两个原子中的一个与所述杂环共价结合，而这两个原子中的另一个与羰基原子共价结合；Ｙ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［３］；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］独立选自氢、卤素和低级烷基；且Ｒ↓［２］选自芳基、环烷基、环烯基和杂环，并且其中Ｒ↓［２］任选被取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JL吉拉德特，Z张，R哈马塔克，MDLR赫尔南德斯，E古尼克，Z洪，HW金，YH柯，S尼拉，S肖，N姚，
申请(专利权)人：阿迪亚生命科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]