制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的合成路线以及关键的中间体制造技术

本发明专利技术公开了制备式（Ⅰ）的鼻病毒蛋白酶抑制剂的有效的合成路线以及用于该合成路线的关键中间体。这些式（Ⅰ）化合物以及含有这些化合物的药物组合物适用于对感染有一种或多种细小核糖核酸病毒的患者或宿主进行治疗。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关的申请资料本申请涉及美国临时专利申请号60/150,358，其申请日为1999年8月24日。本申请还涉及美国临时专利申请号60/150,365(律师档案号0125.0027)，其申请日同样为1999年8月24日，专利技术名称为“制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的有效方法，用于制备该抑制剂的关键中间体和连续膜反应器”，专利技术人为J.Tao，S.Babu，R.Dagnino，Jr.，Q.Tian，T.Remarchuk，K.McGee，N.Nayyar和T.Moran。上述申请还涉及制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的合成路线及其制备中所用的关键中间体。本申请以上述申请为基础并将其引入文中作为参考。本专利技术的
和工业实用性本专利技术涉及改进的制备乙基-3-{(5’-甲基异噁唑-3’-羰基)-L-Valψ(COCH2)-L-(4-F-Phe)-L-((S)-吡咯-Ala)}-E-丙酸酯(也称为AG7088)、其类似物及其可药用盐的方法。本专利技术还包括用于上述方法的一组新的关键中间体。细小核糖核酸病毒的自然成熟需要分解蛋白的3C酶。因此，抑制这些分解蛋白的3C酶的活性代表了一种重要而且有用的治疗和治愈该性质的病毒感染、包括普通感冒的方法。最近发现了一些细小核糖核酸病毒3C蛋白酶的酶活性的小分子抑制剂(即抗细小核糖核酸病毒的化合物)。参见，例如美国专利申请号08/850,398，由Webber等人于1997年5月2日递交；美国专利申请号08/991,282，由Dragovich等人于1997年12月16日递交；和美国专利申请号08/991,739，由Webber等人于1997年12月16日递交。这些美国专利申请描述了某些抗细小核糖核酸病毒的化合物及其合成方法，这些申请所公开的内容引入本文作为参考。最近，在由Dragovich等人于1998年8月28日递交的美国专利申请号60/098,354(’354申请)中公开了一种特别有效的抗细小核糖核酸病毒剂，该申请引入本文作为参考。该申请公开了一组通式I的抗细小核糖核酸病毒剂。其中包括一种特别有前景的化合物，AG7088，该化合物对多种鼻病毒血清型显示极佳的抗病毒特性，目前正在进行人类的临床试验。’354申请还公开了用于合成这些化合物的方法和中间体。例如，其中的一般方法V公开了合成式I化合物的一般方法，该方法包括将通式BB的羧酸与通式P的胺进行形成酰胺的反应以得到最终的产物CC，如下所示。 ’354申请还公开了合成通式BB和P的中间体的方法，并教导了进行上述形成酰胺的反应的方法。因此，’354申请教导了从羧酸BB(在以下所述的通式II化合物的范围之内)和通式P的化合物(与以下所述的通式III的化合物相同)合成通式I化合物的适宜方法。同样，Dragovich等人最近的两份出版物也公开了抗细小核糖核酸病毒剂及其适宜的合成方法。参见“不可逆的人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的以结构为基础的设计、合成和生物学评价。3.含酮基亚甲基的肽模拟物的结构活性研究”，Dragovich等，Journal of MedicinalChemistry，ASAP，1999；和“不可逆的人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的以结构为基础的设计、合成和生物学评价。4.掺入P1内酰胺部分作为L-谷酰胺的替代物”，Dragovich等，Journal of MedicinalChemistry，ASAP，1999。上述文章全文引入本文作为参考。但是，仍需要开发用于合成抗细小核糖核酸病毒剂的改进的、更有效的方法和新的中间体。具体地讲，需要改进的合成通式II和III化合物的方法。式I的抗细小核糖核酸病毒剂包括 其中R1是H、F、烷基、OH、SH或O-烷基；R2和R3彼此独立地是H； 其中n是0至5的整数，A1是CH或N，A2和各A3彼此独立地选自C(R41)(R41)、N(R41)、S、S(O)、S(O)2和O，A4是NH或NR41，其中各R41彼此独立地是H或低级烷基，条件是在上述由A1、A2、(A3)n、A4和C＝O形成的环中至多有两个连续的杂原子，并且R2和R3中至少有一个是 R4是 R5和R6彼此独立地是H、F、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R7和R8彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17、R18和R19彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或酰基，条件是R7和R8中至少有一个是烷基、芳基、杂芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18；R9是含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元杂环；Z和Z1彼此独立地是H、F、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R21、-CO2R21、CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23或-C(S)NR21NR22R23，其中R21、R22、R23和R24彼此独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基或硫代酰基，或者其中R21、R22、R23和R24中的任意两个与它们所结合的原子合在一起形成杂环烷基，条件是Z和Z1不同时为H；或者Z1和R1与它们所结合的原子合在一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z1和R1如上所定义，但不包括不能形成环烷基或杂环烷基的部分；或者Z和Z1与它们所结合的原子合在一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z和Z1如上所定义，但不包括不能形成环烷基或杂环烷基的部分。正如以下将要讨论的，这些式I的抗细小核糖核酸病毒剂可以通过将通式II的化合物与通式III的化合物进行适当的形成酰胺的反应来合成。本专利技术的方法不仅减少了合成式III化合物所需的步骤数，而且更为重要的是，还采用了较为便宜的原料和试剂。通过阅读说明书，可以更全面地理解本专利技术的这些目的、优点和特点。本专利技术优选实施方案的详细描述在本申请中，使用了如下定义根据本领域采用的规则，在本文的结构式中用 来表示所涉及的部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。当化学结构中包含手性碳时，若无指明具体取向，则同时包括两种立体异构体形式。“烷基”是指碳原子和氢原子的直链或支链的一价饱和和/或不饱和基团，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基(Bu)、异丁基、叔丁基(t-Bu)、乙烯基、戊烯基、丁烯基、丙烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基、己炔基等，这些基团可以是未取代的(即，仅含碳和氢)或被一个或多个以下所定义的适宜取代基(例如，一个或多个卤素，例如F、Cl、Br或I，优选F和Cl)所取代。“低级烷基”是指在其链中含有1至4个碳原子的烷基。“环烷基”是指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳环原子的非芳香性的一价单环、二环或三环基团，该基团可以是饱和或不饱和的，并且本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成抗细小核糖核酸病毒的化合物的方法，该方法包括：（ａ）将式Ⅴ化合物用双（三甲基硅烷基）氨基化物和溴乙腈进行氰基甲基化生成式Ⅵ化合物；＊＊＊（ｂ）将式Ⅵ化合物依次进行还原、环化和脱保护生成式Ⅶ化合物；然后＊＊＊ （Ⅶ）（ ｃ）通过将式Ⅶ化合物与ＳＯ↓［３］－吡啶复合物反应将式Ⅶ化合物氧化和烯化生成反应混合物，然后将反应混合物与式Ⅷ化合物反应形成式Ⅳ化合物：＊＊＊其中Ｒ↓［１］是Ｈ、Ｆ、烷基、ＯＨ、ＳＨ或Ｏ－烷基；其中各Ｒ↓［４１］彼此独立地是Ｈ或 低级烷基；Ｘ是任何适宜的氮保护基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：田清平，NK奈亚，S巴布，陶军华，TJ莫兰，R小达尼诺，LJ小米彻尔，TP雷马楚克，MJ梅尔尼克，SL本德，
申请(专利权)人：阿古龙制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]